Tularemia.

AUTORES

1. Esmeralda Álvarez Navarro. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
2. Victor Miramón Monforte. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
3. Marta Martínez Martínez. Técnico Superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
4. Nuria Martín Pérez. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
5. Susana Domínguez Berdejo. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
6. Eva María Soro Arroyo. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).

 

RESUMEN

La tularemia es una zoonosis bacteriana causada por la Francisella tularensis. En España era prácticamente desconocida, pero tras dos brotes que surgieron con un total de 576 casos registrados la tularemia se ha incluido entre las enfermedades de declaración obligatoria, debido a la alta probabilidad de que se haya establecido una enzootia de esta infección y, por lo tanto, de que exista el riesgo de aparición de nuevos casos. Otro aspecto de reciente interés es la importancia de esta bacteria como arma biológica, por su fácil diseminación y rápido desarrollo.

F. tularensis se ha aislado en numerosas especies animales y en aguas o terrenos contaminados, aunque el reservorio más importante y conocido son los lagomorfos (liebres y conejos). La vía de transmisión al hombre más importante es la cutaneomucosa, fundamentalmente por el contacto con animales infectados, aunque también es posible el contagio por inhalación o ingestión de animales infectados y por picaduras de artrópodos. Las formas de transmisión determinan distintas formas clínicas: ulceroglandular, glandular, oculoglandular, orofaríngea, intestinal, neumónica y tifoídica. La forma ulceroglandular es la más frecuente de todas, y cursa, en el contexto de un síndrome infeccioso general, con una úlcera cutánea en el punto de inoculación acompañada de adenopatías en los ganglios de drenaje. También es posible la presencia de otras lesiones cutáneas secundarias a esta infección, entre las que destacan el eritema nudoso y el eritema multiforme. Para todas las formas, la estreptomicina se considera el tratamiento de elección.¹

 

PALABRAS CLAVE

Epidemiología, Francisella tularensis, tularemia.

 

ABSTRACT

Tularemia is a bacterial zoonosis caused by Francisella tularensis. It was almost unknown in Spain but after two outbreaks appeared with a total of 576 recorded cases. Since then tularemia has been included among the notifiable diseases due to the high probability of an enzootic form of this infection and, accordingly, because of the risk of appearance of new cases. Another aspect of recent interest is the importance of this bacteria as a biological weapon due to its easy dissemination and fast development.

F. tularensis has been isolated in multiple animal species and in water or contaminated soil, although the most important and known reservoir are lagomorphs (hares and rabbits). The most important transmission route to man is by the skin and the mucous membranes, basically by the contact with infected animals although it is also possible the contagion by inhalation or ingestion of infected animals and by arthropod bites. The different ways of transmission determine the different clinical forms: ulceroglandular, glandular, oculoglandular, oropharyngeal, intestinal, pulmonary, and typhoidal. The ulceroglandular form is the most frequent of all and give rise to a general infectious syndrome with a cutaneous ulcer in the point of inoculation accompanied by adenopathies in the drainage nodes. The presence of other secondary cutaneous lesions to this infection is also possible, especially erythema nodosum and erythema multiforme. Streptomycin is considered the treatment of choice for all forms of tularemia.

 

KEY WORDS

Epidemiology, Francisella tularensis, tularemia.

 

INTRODUCCIÓN

La tularemia es una enfermedad infecciosa mortal de animales silvestres como conejos y castores. Fue considerada como una enfermedad «pestosa» por atacar súbitamente a grandes hatos de animales silvestres. Accidentalmente pasa al hombre por lo que debe clasificársele como una zoonosis; es una enfermedad de tipo ocupacional en veterinarios, comerciantes de animales y cazadores. La tularemia se conoce también como linfadenitis pestosa, conjuntivitis tularensis, enfermedad de Francis, fiebre de la mosca de establo, enfermedad de O’hara, fiebre del conejo y enfermedad de la mosca del venado. La vacunación contra la tularemia debe efectuarse en sujetos en riesgo, sobre todo en los empleados de laboratorio que trabajan con la cepa viva virulenta. En las regiones enzoóticas de tularemia también se recomienda la vacunación de los individuos cuyas ocupaciones les haga estar en contacto frecuente con animales silvestres o sus antrópodos.³

Está causada por bacterias de la especie Francisella tularensis. Estas bacterias son pequeños cocobacilos Gram negativos (0,2–0,7 x 0,2 μm en el caso de las subespecies tularensis, holarctica y mediasiatica o 0,7 x 1,7 μm de la especie philomiragia y de la subespecie novicida), con gran

pleomorfismo durante su etapa de crecimiento logarítmico y que presentan una tinción bipolar con métodos de Gram o Giemsa (lo que acentúa su aspecto de cocos)3,9–11.

No producen endosporas, son inmóviles, oxidasa negativa y catalasa débilmente positiva.

Son aerobias estrictas y las subespecies Francisella tularensis tularensis, Francisella tularensis holarctica

y Francisella tularensis mediasiatica requieren de la presencia de cistina o cisteína para su crecimiento.

Esta bacteria es muy resistente al medio ambiente y puede sobrevivir durante semanas a bajas temperaturas en agua, barro, paja y heno, así como en los cadáveres de animales infectados. La bacteria es en cambio sensible a los desinfectantes habituales (hipoclorito) y se inactivapor calor (60ºC durante una hora). Es, así mismo, sensible a una amplia variedad de antibióticos.

La pared celular posee un nivel inusualmente elevado de ácidos grasos que confieren un perfil único al género y las cepas salvajes tienen una cápsula electro transparente rica en lípidos

A pesar de que toda la familia Francisellaceae puede producir enfermedad en humanos, la tularemia humana es producida principalmente por las subespecies F. tularensis subsp. tularensis y F. tularensis

subsp. Holarctica.

El tiempo de incubación de la enfermedad suele ser de 3-5 días, variando entre 1 y 21 días el tiempo

transcurrido desde la exposición al patógeno a la aparición de los primeros síntomas.

En el caso de inoculación cutánea, durante los primeros 3-5 días se produce la multiplicación a nivel local

produciendo una pápula, y entre 2 y 4 días más tarde comienza la ulceración.

Teniendo en cuenta que Francisella se desarrolla intracelularmente en las células que la fagocitan, la diseminación de las bacterias una vez provocan la piroptosis celular hace que se produzca una bacteriemia durante las fases tempranas de la enfermedad.

Los signos y síntomas generales son fiebre, escalofríos, cefalea, malestar, anorexia y fatiga.

También puede aparecer tos, mialgias, molestias torácicas, vómitos, dolor faríngeo, dolor abdominal y diarrea.

La fiebre (generalmente >38,3ºC) suele durar varios días, remite durante un intervalo corto y después recidiva. Las cepas menos virulentas causan una enfermedad más leve y auto limitada.²

Suele existir confusión en el diagnóstico por dos razones:

1. Los síntomas sistémicos pueden haber desaparecido cuando se solicita ayuda médica, quedando únicamente las manifestaciones del cuadro clínico concreto.
2. El 25-50% de los pacientes no presentan un origen evidente de la infección.

Además de por los síntomas generales, la tularemia se caracteriza por presentar un cuadro clínico asociado a la puerta de entrada de las bacterias.

Ulcero glandular o ulcero ganglionar:

• Incidencia: presentación más frecuente de la enfermedad.
• Vía de contagio: picaduras de garrapata y contacto con animales contaminados.
• Síntomas frecuentes: linfadenopatía localizada y sensible a la palpación; de manera anterior, simultánea o posterior aparece una lesión cutánea que comienza como una pápula eritematosa y dolorosa en una región que drena en los ganglios linfáticos. Posteriormente se necrosa y deja una úlcera hipersensible con el borde elevado.
• La localización de la lesión se relaciona con el modo de adquisición:
  • Contacto con animales: úlceras en manos y antebrazos.
  • Picadura de garrapata: úlceras en tronco, periné, extremidades inferiores, cabeza y cuello.
• Complicaciones: linfangitis infrecuente (a menos que exista una sobreinfección bacteriana).

Glandular o ganglionar:

• Síntomas frecuentes: linfadenopatía regional sensible a la palpación, pero sin lesión cutánea evidente (constituye el mismo proceso que la enfermedad ulcero glandular).
• El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos puede persistir durante periodos prolongados.
• Complicaciones: más del 20% de los ganglios linfáticos supuran si no se tratan o si el tratamiento se retrasa más de 2 semanas.

Oculoglandular u óculo ganglionar:

• Incidencia: número mínimo de casos.
• Vía de contagio: se contagia a través de la conjuntiva por el contacto de los dedos contaminados o salpicaduras y aerosoles.
• Síntomas frecuentes: fotofobia y lagrimeo, edema palpebral, conjuntivitis dolorosa con inyección, quemosis, úlceras o pápulas conjuntivales. Dado el carácter de distribución orgánica de Francisella pueden aparecer linfadenopatías (preauricular, submandibular y cervical).
• Complicaciones: pérdida de visión excepcional, ulceración corneal, dacriocistitis y supuración ganglionar.

Faríngea:

• Incidencia: suele ser más frecuente en niños que en adultos.
• Vía de contagio: consumo de alimentos o agua contaminados.
• Síntomas frecuentes: fiebre e intenso dolor faríngeo (faringitis o amigdalitis exudativa con una o más úlceras).Pueden aparecer linfadenopatías (pre parotídeas, retrofaríngeas y cervicales).

Tifoídica:

• Enfermedad febril no asociada a linfadenopatía (ni a ninguna de las formas de presentación).
• Vía de contagio: puede deberse a cualquier modo de adquisición y es de difícil diagnóstico.
• Síntomas frecuentes: fiebre con escalofríos, cefalea, mialgias, dolor faríngeo, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y tos.
• Complicaciones: son difusas y de gravedad variable.

Neumónica:

• Vía de contagio: inhalación directa de las bacterias o propagación hematógena secundaria al pulmón.
• Presentación inicial: como una infección pulmonar en cualquiera de los dos casos.
• La neumonía primaria supone un riesgo para determinadas profesiones (esquiladores, granjeros, jardineros).
• Mientras que la secundaria se puede producir pronto o tras el lapso de semanas o meses.
• Síntomas frecuentes: tos, fiebre, producción de esputo nula o mínima, tensión subesternal y dolor torácico pleurítico. Entre un 25 y 30% de los pacientes tienen infiltrados en las radiografías sin ningún signo clínico de neumonía.
• Complicaciones: puede desarrollarse de manera secundaria a cualquiera de las otras formas de la enfermedad, aunque lo más frecuente es que afecte a las formas tifoídica (83%) y ulcero glandular (31%).
• El análisis habitual del esputo no ayuda a establecer el diagnóstico.

La baja dosis infectante de Francisella tularensis (10-100 UFC) hace que la transmisión de la infección a humanos sea relativamente sencilla. Dicha infección se produce mediante diversos mecanismos, entre los que destacan:

1. Contacto directo con reservorios o animales fuente de infección de la enfermedad: bien sea en la manipulación de animales infectados o por mordedura de los mismos.
2. Agua contaminada: por contacto directo o por su consumo. Normalmente el agua se suele contaminar por la presencia del cadáver de algún animal infectado. El hecho de que la bacteria pueda sobrevivir en el agua a temperaturas de entre 13 y 15ºC durante varios meses permite una mayor capacidad de transmisión. Un caso particular es la manipulación de los cangrejos de río infectados o que presentan amebas infectadas por Francisella en su caparazón.
3. Inhalación de partículas infecciosas: uno de los mecanismos más frecuentes tiene lugar durante el desollado de animales enfermos y la inhalación de aerosoles que se producen durante dicho desollado. También por actividades cotidianas como cortar el césped o manipular hierba si están contaminados por heces o cadáveres de animales infectados, o bien durante la utilización de cosechadoras.
4. Picadura de garrapata, mosquito u otro insecto contaminados: puesto que estos tienen una mayor reproducción durante los meses de primavera-verano se ha relacionado este hecho con una mayor incidencia de la enfermedad durante esos meses.

No se considera al hombre como fuente de infección ni reservorio de la enfermedad ya que no se han descrito casos de transmisión interhumana. Tradicionalmente la enfermedad afecta a personas de todas las edades, no presentando un patrón de distribución asociado a la edad.

Se aprecia una mayor incidencia en varones, que se relaciona con las profesiones desarrolladas al aire libre o actividades de ocio en el campo en contacto con reservorios o vectores de la enfermedad, actividades que habitualmente están más arraigadas en la población masculina.

Dentro de las actividades que pueden facilitar el contacto con Francisella se incluyen: cazadores de liebres y otros animales fuente de infección de la enfermedad, agricultores que puedan estar en contacto con cadáveres de animales contaminados o con sus excrementos, guardabosques, jardineros, veterinarios y manipuladores de alimentos. Sin olvidar por supuesto al personal de laboratorio que trabaja con las bacterias.

Podemos clasificar las técnicas de diagnóstico de la tularemia en dos grupos, ya sean de detección directa de las bacterias o indirectas, teniendo en cuenta el riesgo que supone para el personal de laboratorio el cultivo de Francisella tularensis, son las técnicas indirectas o serológicas las más utilizadas.

• Diagnóstico microbiológico directo:
• Cultivo.
• Identificación directa del agente:

– Inmunofluorescencia.

• Detección del genoma bacteriano: – PCR (Polymerase Chain Reaction).
• Diagnóstico microbiológico indirecto → Serología:
• Técnicas de aglutinación:

– Aglutinación en tubo.

– Microaglutinación (MAT).

• ELISA (Enzyme-Linked Inmunosorbent Assay).
• Inmunocromatografía.

 

OBJETIVO

Para detallar la situación de la enfermedad en nuestro país el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, a través del Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES), elaboró en 2013 el “Informe de situación y evaluación del riesgo de la tularemia en España”. En el cual se exponen todos los detalles epidemiológicos de la enfermedad, así como los brotes ocurridos en España y un análisis del futuro riesgo.

 

MATERIAL Y MÉTODO

Se ha realizado una revisión bibliográfica de literatura científico sanitaria en bases de datos como Scielo, Elsevier, y MedlinePlus. Como buscador se ha utilizado Google Académico, así como páginas web de organismos oficiales como la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas (SEIMC).

 

RESULTADOS

Si bien la tularemia en humanos en España solo había presentado casos aislados hasta el año 1997, a partir de entonces se han descrito tres grandes brotes con características epidemiológicas muy concretas y diferentes:

• Brote en Castilla y León de 1997: entre noviembre de 1997 y abril de 1998 se notificaron 559 casos de tularemia humana, no obstante el número de casos reales fue muy superior ya que la información que se pudo obtener fue bastante reducida debido a que la tularemia no constaba en los protocolos de Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO) en ese momento.

Aparecieron casos en 10 Comunidades Autónomas, aunque ninguna de ellas presentó casos autóctonos salvo Castilla y León, comunidad donde se originaron las infecciones y donde además se declararon la mayoría de los casos con 513 pacientes infectados. Los 559 casos se desglosan en 101 sospechosos (pacientes que únicamente cumplen los criterios clínicos y/o epidemiológicos de diagnóstico) de los cuales 92 son de Castilla y León, 390 casos probables (368 en Castilla y León) y 66 confirmados (53 en Castilla y León).

El brote se originó en el contexto de una epizoonosis que afectó fundamentalmente a las liebres y que dejó entre 15 000 y 20 000 animales muertos en la comarca de Tierra de Campos (región que engloba territorios de Palencia, Valladolid, Zamora y León). Dicho brote se transmitió a humanos a través del contacto directo con liebres enfermas, bien fuese consecuencia de su caza, del desollado o de la ingesta de carne contaminada. Debido a la forma de contagio de la enfermedad, todos los pacientes encuestados presentaban antecedentes de manipulación de liebres y ninguno refirió picaduras de garrapatas. Se manifestó principalmente en las formas clínicas ulceroglandular y glandular (un 70% de los casos presentaron estos síntomas) y afectó principalmente a cazadores. Sin embargo, hubo un número importante de casos de tularemia neumónica que afectó principalmente a las mujeres como consecuencia de los aerosoles producidos durante el desollado de las liebres.

Un estudio demostró que previamente al brote epidémico ya existían anticuerpos específicos frente a Francisella tularensis en los habitantes de la región, encontrando 9 sueros positivos entre una muestra de 4825 sueros recogidos con anterioridad al primer brote de tularemia en Castilla y León.

• Brote en Cuenca de 1998: muy cercano en fecha con el de Castilla y León. En este caso, aunque la forma de presentación de la enfermedad también fue mayoritariamente ulceroglandular, el contagio se produjo por la pesca y manipulación de cangrejos de río contaminados en Moncalvillo de Huete (Cuenca), a orillas del Río Mayor. Se confirmaron 19 casos (11 hombres y 8 mujeres) que habían tenido contacto con cangrejos de río pescados entre el 13 y el 31 de Julio de 1998. En las investigaciones posteriores se tomaron diversas muestras para analizar (incluidas muestras de los cangrejos, agua de diferentes zonas del río y de una depuradora cercana, así como de diferentes especies animales de la zona), se encontraron cepas de Francisella tularensis subsp. holarctica en los cangrejos y el agua de la depuradora. Esta contaminación del agua del río probablemente se produjo por el cadáver de alguna liebre. La transmisión al hombre se produjo durante la manipulación de los cangrejos debido a las lesiones cutáneas originadas con los caparazones contaminados de los crustáceos. Dicho proceso tuvo lugar durante un periodo de tiempo limitado y en un tramo corto del río puesto que no se dieron casos de la forma orofaríngea que implicaría una forma de infección por el contacto o consumo de agua contaminada.
• Brote en Castilla y León en 2007: debido a que en 2007 la tularemia ya constituía una Enfermedad de Declaración Obligatoria, la información que se tiene de este brote es mucho más detallada que en los anteriores. Se contabilizaron en total 507 casos confirmados registrados oficialmente, de los cuales el 90% ocurrieron entre las semanas 25 (18 de junio) y 43 (22 de octubre), aunque el pico de incidencia fue entre la semana 26 (25 de junio) y 33 (18 de agosto) con un 59,5% de los casos. La provincia más afectada fue Palencia con 278 casos confirmados, seguida de Zamora (69), Valladolid (61) y León (49).

Si el primer brote la enfermedad se relacionó con liebres enfermas y el segundo con cangrejos de río contaminados, el brote de 2007 tiene relación muy estrecha con una plaga de topillos (Microtus arvalis) que asoló durante 2007 y 2008 fundamentalmente la zona de Tierra de Campos que, a su vez, fue la más afectada por la epidemia de tularemia. La población de topillos llegó a alcanzar niveles de 1350 topillos/hectárea (cuando normalmente hay 5-10 topillos/hectárea).

Estudios posteriores demostraron una significativa relación entre la densidad de población de topillos de ese año y el número de casos de tularemia durante el brote, y que el 2% de los roedores estaban infectados por la bacteria, así como una prevalencia de liebres afectadas del 34%.

En este caso la enfermedad afectó mayoritariamente a varones (80,08%), agricultores o que tuvieron contacto con topillos, y la enfermedad se manifestó en la forma tifoídica (58,97%) y neumónica (7,89%) en más del 65% de los casos, lo que lleva a pensar que la forma más frecuente de adquisición fue la inhalación de aerosoles contaminados (por heces y cadáveres de topillos) que se liberaron en diversas tareas agrícolas e infectaron a los seres humanos.

 

CONCLUSIONES

A pesar de las diferencias en la clínica y la epidemiología de los brotes de la enfermedad en España, se ha demostrado que la diversidad genética de las cepas aisladas en estos periodos es muy baja, lo que demostraría la persistencia de la bacteria en reservorios locales.

 

BIBLIOGRAFÍA

 

1. Jesús Vega, Alberto Miranda, Concepción Cuadrado, Elisa Samaniego María Teresa Bordel. Servicio de Dermatología. Hospital Clínico. Facultad de Medicina de Valladolid. España. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0001731003766782
2. D. Carlos Durántez Fernández https://core.ac.uk/download/pdf/232122997.pdf
3. Giono Cerezo, Silvia. https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/lil-143348?lang=es