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Revisión del tratamiento no invasivo en pacientes con dolor por cáncer avanzado.

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29 julio 2021

AUTORES

  1. Silvia Lozano Alonso. Enfermera Especialista en Familia y Comunitaria, C.S. Calatayud, Salud Aragón.
  2. Israel Sisamón Marco. Enfermero C.S. Calatayud, Salud Aragón.
  3. Isabel García Andrés. Enfermera C.S. Calatayud, Salud Aragón.
  4. Beatriz Moros Peiro. Enfermera C.S. Calatayud, Salud Aragón.
  5. Beatriz Delgado Guerrero. Enfermera C.S. Calatayud, Salud Aragón.
  6. Cristina Muñoz Solera. Enfermera C.S. Calatayud, Salud Aragón.

 

RESUMEN

El dolor es un problema muy frecuente en los pacientes oncológicos, con una prevalencia del 90% en estadios avanzados. Los analgésicos opioides potentes representan una opción terapéutica fundamental en el manejo del dolor moderado-severo siendo la opción terapéutica que recomienda la OMS, situando estos fármacos en el tercer escalón de “la escalera analgésica de la OMS” con la característica general de no tener techo terapéutico.

 

OBJETIVO: El objetivo general de este trabajo es analizar mediante una revisión bibliográfica los tratamientos con opioides para tratar el dolor en pacientes con cáncer avanzado.

 

METODOLOGÍA: Este trabajo se ha desarrollado a través de una revisión bibliográfica de documentos relacionados con el dolor y su tratamiento con opioides. Se han utilizado bases de datos de carácter científico como Cochrane, Pubmed, Scielo, Medline y revistas científicas nacionales e internacionales como Pain, Revista de la Sociedad Española del Dolor, The Clinical Journal of Pain, etc.

 

RESULTADOS: Es el estudio de los procesos por los que se somete un fármaco a través de su paso por el organismo. Desde su administración hasta su eliminación total del cuerpo. Las características farmacocinéticas varían según cual sea su vía de administración.

 

CONCLUSIÓN: Entre los opioides débiles, tramadol y codeína, no existen estudios que muestran mayor eficacia de uno frente a otro en el alivio del dolor. Respecto a los efectos adversos se habla de un porcentaje mayor de efectos adversos del tramadol. El coste de Tramadol es 5 veces mayor que al de codeína.

 

PALABRAS CLAVE

Opioides, dolor, cáncer, morfina, oxicodona, fentanilo, hidromorfona, tramadol, metadona, agonistas, fisiología, receptores.

 

ABSTRACT

INTRODUCTION: Pain is a very frequent problem in cancer patients, with a prevalence of 90% in advanced stages. Potent opioid analgesics represent a fundamental therapeutic option in the management of moderate-severe pain, being the therapeutic option recommended by the WHO, placing these drugs in the third step of the “WHO analgesic ladder” with the general characteristic of having no ceiling therapeutic.

 

OBJECTIVE: The general objective of this work is to analyze through a bibliographic review opioid treatments to treat pain in patients with advanced cancer.

 

METHODOLOGY: This work has been developed through a bibliographic review of documents related to pain and its treatment with opioids. Scientific databases such as Cochrane, Pubmed, Scielo, Medline and national and international scientific journals such as Pain, Revista de la Sociedad Española del Pain, The Clinical Journal of Pain, etc. have been used.

 

RESULTS: It is the study of the processes by which a drug is subjected through its passage through the body. From its administration to its total elimination from the body. The pharmacokinetic characteristics vary depending on the route of administration.

 

CONCLUSION: Among the weak opioids, tramadol and codeine, there are no studies showing greater efficacy of one versus the other in relieving pain. Regarding adverse effects, there is talk of a higher percentage of adverse effects of tramadol. The cost of Tramadol is 5 times higher than that of codeine.

 

KEY WORDS

Opioids, pain, cancer, morphine, oxycodone, fentanyl, hydromorphone, tramadol, methadone, agonists, physiology, receptors.

 

INTRODUCCIÓN

El paciente oncológico tiene una alta probabilidad de sentir dolor en algún momento de su enfermedad.

 

El dolor es el síntoma que más influye y condiciona la calidad de vida de los pacientes. Por este motivo aliviar este síntoma es vital para el tratamiento de las personas con enfermedad oncológica.

 

La prevalencia de sufrir dolor en pacientes diagnosticados de cáncer es de un 38-40% al inicio de la enfermedad; este porcentaje va aumentando y progresando paulatinamente hasta manifestar dolor en pacientes con cáncer avanzado en su último año de vida en un 90%.

 

Se estima que alrededor de un 40% de los pacientes con cáncer categorizan en algún momento de su enfermedad su dolor como “moderado” o “severo”.

 

Al ser un tema extenso y complejo, la mayoría de los profesionales no se encuentran adecuadamente formados en el tratamiento y muchos de ellos creen que los organismos institucionales no les dotan del apoyo necesario para la evaluación del dolor y la formación profesional sobre el tema. Esto hace que una gran mayoría de los pacientes sientan que su dolor no ha sido paliado en su totalidad y la efectividad de los tratamientos sea mucho menor.

 

OBJETIVOS

Objetivo general:

El objetivo general de este trabajo es analizar mediante una revisión bibliográfica los tratamientos con opioides para tratar el dolor en pacientes con cáncer avanzado.

Objetivos específicos:

Los objetivos específicos planteados son:

  1. Exponer la farmacocinética y las características de los receptores para opiáceos.
  2. Clasificar los opioides mediante la escalera analgésica de la OMS.
  3. Analizar y comparar los fármacos opiáceos que se utilizan para el tratamiento del dolor moderado-severo.

 

METODOLOGÍA

Este trabajo se ha desarrollado a través de una revisión bibliográfica de documentos relacionados con el dolor y su tratamiento con opioides. Se han utilizado bases de datos de carácter científico como Cochrane, Pubmed, Scielo, Medline y revistas científicas nacionales e internacionales como Pain, Revista de la Sociedad Española del Dolor, The Clinical Journal of Pain, etc.

 

Así mismo, se han utilizado guías de práctica clínica y protocolos sobre el uso de opioides y el uso de comparativas farmacológicas utilizadas dentro del sistema de salud de diferentes comunidades (Aragón, Castilla-La Mancha o Extremadura) para uso hospitalario.

 

Con toda la información disponible, se ha realizado una selección con los datos más contrastados y más recientes incluyendo artículos en diferentes idiomas (inglés y español) y excluyéndose aquellos artículos de pago, los no relevantes para el tema o no actualizados, así como, aquellos que tenían influencias de entidades farmacológicas.

 

Se han empleado las siguientes palabras claves: opioides, dolor, cáncer, morfina, oxicodona, fentanilo, hidromorfona, tramadol, metadona, agonistas, fisiología, receptores.

 

RESULTADOS

Farmacocinética de los opioides:

Es el estudio de los procesos por los que se somete un fármaco a través de su paso por el organismo. Desde su administración hasta su eliminación total del cuerpo. Las características farmacocinéticas varían según cual sea su vía de administración.8,9,11

 

De todos los fármacos opioides la morfina es el más representativo y su farmacocinética la más conocida, por lo que se utilizará para la explicación de las características farmacocinéticas de los analgésicos. (11)

 

Dentro de la farmacocinética se incluyen los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción.

 

Absorción:

La elección de una vía u otra dependerá del tipo de fármaco, el uso terapéutico del paciente y su estilo de vida. La vía de administración oral es la más empleada para el manejo del dolor, sobre todo con aquellos opioides que se absorben a nivel intestinal. Se favorece la elección de la vía oral por la comodidad del paciente, capacidad de autoadministración e independencia del paciente.8,9,11

 

La biodisponibilidad dentro de la vía oral varía entre los diversos opioides y es a consecuencia del efecto de primer paso hepático. Mientras la morfina tiene una biodisponibilidad de un 25% la metadona puede alcanzar un 80-90%. El primer paso hepático debe tenerse en cuenta y subsanarse mediante un ajuste adecuado de dosis.9,11

 

Los opioides más lipófilos se absorben fácilmente por mucosa nasal o bucal y también se pueden absorber con facilidad por vía transdérmica (muy utilizado en la última década), como es el caso del fentanilo y la buprenorfina disponibles para ambas vías.

 

La administración de opioides por vía parenteral tiene ventajas como mayor rapidez a la hora de producir su efecto, sin embargo, puede producir mayores efectos secundarios. Dentro de las vías parenterales la más utilizada y cómoda es la vía subcutánea (sobre todo en pacientes en cuidados paliativos domiciliarios).

 

Cuando se utiliza morfina u otros opioides por vía intravenosa destaca su rapidez, excepto en los fármacos liposolubles, como el fentanilo o la metadona, que su tiempo de acción es menor por vía subcutánea.

 

Otra característica que destacar es que al atravesar la barrera hematoencefálica lo realizan en mayor proporción los opioides liposolubles que la morfina (hidrosoluble), que la cruza en una tasa considerablemente menor.8,9,11

 

Otras vías por la que se pueden absorber los fármacos opioides son las centrales (epidural e intratecal). Estas vías se reservan para dolores agudos asociados a anestesias, dolores postquirúrgicos o casos de dolor crónico muy severos.8,9,11

 

  1. Distribución:

Una vez que el fármaco se encuentra en el plasma se unen a proteínas plasmáticas en una proporción muy variable. La morfina se une a la albúmina en un 35%, el resto de opioides se une en mayor proporción (excepto el tramadol que se une en <5%).8,9,11

 

La tasa de distribución está determinada por el flujo sanguíneo, el gradiente de concentración entre el plasma y el tejido y el cociente de permeabilidad del fármaco.11

  • El gradiente de concentración tejido/plasma es la afinidad entre el fármaco y el tejido. La afinidad depende de la unión del opioide, la disolución, el transporte activo hacia el tejido y la diferencia de pH entre el plasma y el tejido.
  • El cociente de permeabilidad es la difusión a través de las membranas biológicas. Para ello influyen unas propiedades bioquímicas del fármaco como el tamaño molecular, la ionización debido a que las drogas no ionizadas son las que atraviesan las membranas y la solubilidad en lípidos ya que, las membranas son liposolubles y a mayor solubilidad más rápidamente pasará el fármaco (fracción difusible).

 

La liposolubilidad de un opioide hará que el efecto sea menor, ya que es secuestrado por la grasa, pero más duradero.

Metabolismo:

La mayor parte de los opioides se metabolizan por vía hepática. En el caso de la morfina se metaboliza un 90% por vía hepática mediante la conjugación del ácido glucurónico. Origina metabolismos activos e inactivos, entre los que destacan la morfina-3-glucurónido (inactivo) y morfina-6-glucurónico, este es diez veces más potente que la morfina y se cree que mantiene el efecto analgésico.9,11

 

Otra forma de metabolismo de los opioides, y uno de los más importantes a nivel hepático, es el complejo citocromo P450, las isoenzimas que actúan en mayor predominio son CYP3A4 y CYP2D6.8,11

 

Cabe destacar que el metabolismo de estos fármacos se verá alterado por aquellas patologías que disminuyan el flujo sanguíneo hepático, esto podría aumentar la duración de acción del fármaco. (11)

 

Eliminación:

La forma de eliminación más utilizada por los opioides es la vía renal. En el caso de la morfina se elimina casi en su totalidad en las primeras 24h. La vida media de eliminación dependerá del volumen de distribución y del metabolismo del fármaco.

 

Los fármacos opioides que se metabolizan de manera escasa en el hígado, como la buprenorfina, se eliminarán de manera importante por vía fecal.8,9,11

 

Escalera analgésica de la OMS:

En 1982, la OMS organizó en Milán un comité de expertos sobre el tratamiento del dolor en el cáncer. Este comité tuvo como objetivo analizar el estado actual del cáncer y el alivio del dolor, así como establecer recomendaciones para mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Se llegó a la conclusión unánime de que un número limitado de medicamentos bastaba para aliviar el dolor secundario al cáncer y se construyó un proyecto de normas sobre el alivio del dolor.1

 

En 1984 se realizó en Ginebra un comité con la participación de expertos en el tratamiento del dolor, expertos en el tratamiento del cáncer, en reglamentación de los medicamentos opioides y en su suministro. El resultado de esta reunión fue la publicación del manual “Alivio del dolor en el cáncer en 1986”, en Milán. En él se incluyó la escalera analgésica de la OMS y una mejora de los métodos para aliviar el dolor.

 

Esta publicación fue un éxito y a partir de este momento comenzaron a establecer planes de control del dolor a nivel nacional en diferentes lugares del mundo, políticas de control del dolor en personas en fase terminal y fase no terminal.1,2

 

El manual “Alivio del dolor en cáncer”, sugiere un sistema escalonado como base del tratamiento del dolor. Este sistema se basa en el alivio del dolor del paciente, si no remite el dolor del paciente se ascenderá al siguiente escalón. Si el dolor es remitido, el tratamiento de elección será el de ese peldaño.1,2

 

El concepto de escalera analgésica supone un retraso para el tratamiento del dolor, ya que obliga a pasar por todos los escalones hasta llegar a encontrar el fármaco más adecuado. En 2002, L.M. Torres et Al. Proponen sustituir el concepto de “escalera analgésica” por el de “ascensor analgésico”. Este modelo plantea utilizar la escalera de analgesia según el grado del dolor del paciente pudiendo ser: leve, moderado, severo o insoportable. De modo que, si el paciente escoge leve, dispondrá de analgésicos no opiáceos. En el caso de moderado, se utilizará opioides leves y la posibilidad de combinar AINES. En el caso de escoger dolor severo dispondrá de opiáceos potentes y si refiere un dolor insoportable se utilizará además unidades especializadas en el uso de bloqueos nerviosos o la administración de opioides por vía intratecal.3

 

En las Unidades del Dolor Españolas, se ha optado por tener en cuenta la intensidad del dolor verbalizada por el paciente para la elección de la analgesia.

 

Algunos autores como Twycross en 2014, sugieren que el segundo paso de la escalera analgésica de la OMS puede ser eliminado y reemplazado por bajas dosis de opioides potentes como morfina, que actualmente es el comienzo de la tercera etapa.17

 

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES):

De manera individual su utilización se restringe a dolores de nivel leve. Su actividad antiinflamatoria junto al uso de opioides puede ser fruto del alivio del dolor oncológico (recomendados en dolor musculoesquelético o visceral de partes blandas).

 

Actúan bloqueando la actividad ciclooxigenasa (COX) y por consecuencia reducen los niveles de prostaglandinas y leukotrienios tisulares, mediadores químicos que sensibilizan las neuronas aferentes nociceptivas.

 

El principal efecto adverso es la hemorragia gastrointestinal, además presentan techo terapéutico.5,6,7

 

Dentro del grupo de AINES en la escalera analgésica de la OMS se añade el Metamizol y el Paracetamol. Estos fármacos no son AINES, pero son considerados analgésicos no opioides. Ambos son fármacos de elección en terapia para dolor oncológico y presentan techo terapéutico. La toxicidad y los efectos adversos son más improbables en comparación con los opioides.5,6,7

 

Coadyuvantes:

Los coadyuvantes se usan para el tratamiento de algunos tipos de dolor resistentes a fármacos convencionales. Estos fármacos se deben pautar de forma paulatina y su retirada debe de realizarse de la misma manera.

 

Algunos de los fármacos que se usan como coadyuvantes son: antidepresivos para tratar trastornos psicológicos que afectan a la percepción del dolor, anticonvulsionantes para características neuropáticas, los corticoides para el dolor por síndrome de compresión medular o metástasis óseas, los bifosfonatos para el tratamiento del dolor óseo cutáneo o los relajantes musculares para el dolor por infiltración tumoral local en partes blandas o metástasis adyacentes.5,6

 

Opioides:

Son el tratamiento de elección siempre que los AINE no controlen adecuadamente el dolor, es el sistema analgésico por excelencia. Se pueden clasificar según su potencia analgésica a iguales dosis de manera que:

  • Opioides débiles: Codeína, tramadol, dextropropoxifeno.
  • Opioides potentes: Morfina, oxicodona, fentanilo, hidromorfona, metadona, buprenorfina.

 

Desde el punto de vista funcional y farmacológico, se pueden clasificar en base a sus características de afinidad por su receptor y de su eficacia (efecto que produce a consecuencia de la interacción) en:

  • Fármacos agonistas son aquellos que tienen capacidad para unirse a su receptor (afinidad) y además de ello son capaces de producir un efecto máximo (actividad intrínseca). El principal representante es la morfina, incluyendo también metadona, fentanilo y oxicodona.
  • Fármacos agonistas parciales tienen afinidad, pero su efecto es inferior al máximo y tendrán techo terapéutico. Si se administra junto con un agonista puro podría desplazar y manifestar cierto antagonismo. En este grupo se incluye la buprenorfina.
  • Fármacos agonistas-antagonistas producen acción agonista sobre los receptores κ y antagonista o agonista parcial sobre los receptores μ. Un opioide con estas características es la pentazocina.
  • Fármacos antagonistas presentan afinidad por todos los receptores de opioides, pero carecen de actividad intrínseca. Son la naloxona y la naltrexona.

 

Acción farmacológica de los opioides:

Debido a la distribución de los receptores en todo el organismo, la actividad farmacológica que presentan los opioides es muy amplia y produce efectos en multitud de sistemas, produciendo su acción farmacológica más importante en el SNC como efecto analgésico.

 

En contraposición del efecto terapéutico que producen en el SNC, la mayoría de los demás efectos que producen los opioides son efectos secundarios al tratamiento. Entre los más importantes radican la depresión respiratoria, el deterioro de las funciones cognitivas, la dependencia de los opioides y el estreñimiento, efecto adverso que ocurre con mayor frecuencia entre otros.

 

Acción analgésica de los opioides:

La acción analgésica de los opioides depende del tipo de fármaco utilizado.

 

En el caso de los fármacos agonistas puros, esta acción depende de la dosis. En el dolor crónico es importante mantener los niveles estables, sin fluctuaciones, para evitar picos de fármaco (dosis máxima) e intervalos de tiempo con dosis mínimas de fármaco (dosis mínima) ya que esto puede acarrear efectos secundarios excesivos o falta de analgesia y por consecuencia, dolor.

 

Los profesionales sanitarios deben conocer que el efecto analgésico de este tipo de fármacos no tiene “techo”, es decir, el aumento de la dosis consigue un alivio completo del dolor.

 

Los fármacos agonistas-antagonistas pueden producir un alivio del dolor y analgesia en dolores de intensidad moderada, pero no sería efectivo en dolores de intensidad severa ya que tiene “efecto techo”, es decir, en su dosis máxima no conseguirían un alivio completo del dolor.

 

En el caso de los opioides que son agonistas parciales puede ocurrir que un aumento de la dosis por encima de la dosis recomendada no se acompaña de un efecto analgésico, sino que por el contrario puede reducir la analgesia conseguida disminuyendo su actividad. Esto se conoce como efecto “en meseta”.

 

Opioides:

Opioides débiles:

Son los fármacos utilizados en el 2º escalón de la escalera analgésica de la OMS. Se consideran poco potentes y tienen techo terapéutico. Dentro de los opioides débiles podemos encontrar la codeína, el tramadol y el dextropropoxifeno.

 

El dextropropoxifeno es un derivado de la metadona utilizado como antitusígeno cuya acción analgésica es limitada por sus efectos psicomiméticos.

 

Codeína:5,6,10-14

Es un opioide agonista puro, ejerce su acción uniéndose a receptores μ pero con afinidad baja. Tiene efecto antitusígeno en dosis bajas y para producir su efecto analgésico actúa como profármaco, es decir, necesita la presencia de enzimas citocromo P-450 para convertirse en morfina (principio activo que ejerce analgesia).

 

La codeína tiene una potencia 10-15 veces menor que la morfina.

 

Farmacocinética:

Su absorción vía oral es de aproximadamente 2/3 de la dosis y su biodisponibilidad es del 50%. Su inicio de acción ocurre a los 30-45 minutos, su pico máximo se logra en 60-90 minutos y la duración de la analgesia es de 4-6h.

 

Se metaboliza en el hígado y por la acción del citocromo P-450 se metaboliza un 10% de codeína a morfina. El resto de los metabolitos son inactivos.

 

La eliminación es fundamentalmente renal.

 

Farmacodinamia:

Una vez que ese porcentaje se convierte en morfina se une a los receptores μ y produce el efecto analgésico. Este efecto resulta muy eficaz asociado a paracetamol o ibuprofeno.

 

La dosis máxima de codeína es de 400mg/día. Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas, vómitos y estreñimiento. Produce poca dependencia.

 

Tramadol:5,6,10-14

Es un opioide con acción agonista débil; tiene afinidad moderada sobre los receptores μ (10 veces menos que la codeína) y afinidad baja en los receptores κ y δ.

 

Ejerce su acción por doble mecanismo: por actividad agonista sobre los receptores de opioides y por inhibición en la recaptación de serotonina y noradrenalina en las vías inhibitorias descendentes.

 

Farmacocinética:

Su absorción por vía oral es significativa, llegando a alcanzar una biodisponibilidad de 90-100% en dosis repetidas. Su acción comienza a los 20-30 minutos alcanzando su pico máximo a las dos horas y su vida media es de 6 a 7 horas. Estos rangos son aumentados casi al doble en la fórmula galénica de liberación retardada.

 

El tramadol es metabolizado en el hígado por desmetilación dando lugar al principio activo que produce efecto analgésico. El 90% del tramadol es excretado por la orina y el resto por las heces.

 

Farmacodinamia:

Uno de sus isómeros, levo, inhibe la recaptación de norepinefrina y estimula los receptores α2 en el asta dorsal de la médula. El otro isómero, dextro, inhibe la recaptación de serotonina en el asta dorsal de la médula e interacciona con los receptores μ.

 

Debido a este mecanismo de acción, la analgesia inducida no es revertida en su totalidad por Naloxona, y es más efectiva en el dolor neuropático.

 

Tramadol, debido a su efecto inhibitorio de la recaptación de serotonina no debe ser usado en pacientes que toman inhibidores de MAO, inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) y antidepresivos tricíclicos ya que aumentan el riesgo de convulsiones.

 

Según varios estudios comparativos entre codeína y tramadol se ha llegado a la conclusión que la diferencia de producción de analgesia entre ambos es mínima. Por el contrario, tramadol tiene un potencial de interacciones y un coste mucho más elevado (el coste comparativo entre tramadol y codeína es más de 5 veces superior).15,16,36,37

 

Hidrocodona:6,10-14

Opioide semisintético derivado de la codeína que actúa como agonista de los receptores μ.

 

Su acción se produce por su metabolización de hidrocodona a hidromorfona en el hígado.

 

Farmacocinética:

Buena absorción oral, con una biodisponibilidad alrededor del 60%. Su acción comienza a los 45-50 minutos tras su administración y su pico de acción es de 90-120 minutos. La duración de la analgesia puede llegar hasta las 6 horas y en las preparaciones de liberación prolongada se puede usar cada 12 horas (ventaja frente a la codeína).

 

Se metaboliza en el hígado por acción del citocromo P450, y como resultado de esta metabolización produce como principio activo la hidromorfona.

 

Se elimina principalmente por vía renal.

 

Farmacodinamia:

Igual que la hidromorfona.

 

Presenta los mismos efectos secundarios que los opioides, en mayor medida el estreñimiento.

 

En comparación con tramadol y codeína, según estudios, no se ha demostrado diferencias significativas en efectividad. Su uso dependerá de la tolerancia del fármaco y el uso de opioides con anterioridad. Actualmente no se encuentra comercializado en España.36,37

 

Opioides potentes:

Los opioides potentes son fármacos utilizados en el tercer escalón de la escalera terapéutica de la OMS. Son utilizados para el dolor de intensidad moderado-severo.

 

Los opioides potentes no presentan techo terapéutico, por lo que se puede aumentar la dosis según la presencia de dolor y tolerancia del paciente teniendo en cuenta los efectos secundarios.

 

En España están disponibles y se usan para el tratamiento del dolor por cáncer en diversas formulaciones y presentaciones.

 

Dentro de estos fármacos se encuentran: morfina, oxicodona, fentanilo, hidromorfona, metadona y buprenorfina.

 

Existen otros opioides de uso casi exclusivo en anestesia o de menor prevalencia y uso en España que no están incluidos en el este trabajo.

 

Morfina:5,6,11-14

Es un opioide agonista puro y actúa uniéndose a los receptores de tipo μ, aunque también interacciona con receptores κ, ambos unidos a proteínas G y distribuidos a nivel central y a nivel periférico.

 

Produce una acción analgésica muy potente.

 

Es el fármaco de elección para establecer comparación con el resto de opioides y además según la Organización Mundial de la Salud (OMS) la morfina es recomendada como opioide de primera elección en el tratamiento del dolor oncológico moderado-severo19.

 

Farmacocinética:

Tiene una buena absorción por vía oral, pero su disponibilidad se ve limitada por el primer paso hepático (15-64%), además es muy variable de un individuo a otro. Es de naturaleza hidrofílica por lo que puede ser administrada además de por vía oral por vía subcutánea, intravenosa, intratecal, epidural, intraarticular y rectal.

 

La morfina oral de liberación rápida puede alcanzar su concentración máxima a los 90 minutos y se recomienda administrarse cada 4-6 horas. Por el contrario, la morfina de liberación lenta puede tardar hasta 4 horas en alcanzar su concentración máxima y se puede administrar cada 12 horas.

 

La morfina se metaboliza en el hígado por reacciones de glucuronización, dando lugar a un metabolito con actividad analgésica, glucurónico-6-morfina, y al glucurónico-3-morfina, metabolito inactivo y responsable de los efectos de toxicidad en el SNC.

 

La vía de excreción es la renal, por lo que debe de tenerse en cuenta a la hora de administrar morfina a pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Farmacodinamia:

La morfina se distribuye rápidamente, casi un 40% unida a proteínas plasmáticas. Cuando produce su interacción con los receptores de opioides activa una cadena de señalización dando lugar a una interrupción de la liberación del neurotransmisor y una hiperpolarización neuronal que inhibe la descarga a las vías ascendentes del dolor.

 

Con esta interacción produce efecto analgésico, además alivia el componente afectivo del dolor por acción en el sistema límbico y disminuye la ansiedad que produce al paciente.

 

La vía de elección para administrar la morfina, así como cualquier opioide, será la oral siempre que el paciente no muestre contraindicación.

 

Para tratar el dolor crónico siempre debe ajustarse la dosis a cada paciente, individualizándola. Para ello se realizará en primer lugar con morfina de liberación rápida, ya que puede controlarse mejor el dolor. Una vez el dolor esté controlado se cambiará el tratamiento con morfina de liberación prolongada y se utilizará la morfina de liberación rápida para el uso de analgesia de rescate.

 

La potencia relativa de morfina intravenosa a oral es de 1:3 y a subcutánea 1:2. Esto se debe de tener en cuenta si se desea realizar cambios de administración parenteral a oral.

 

En los últimos años la morfina se ha visto desplazada por los opioides de nueva comercialización (fentanilo, oxicodona, hidromorfona…) sin que la evidencia sustenta mayor eficacia en el dolor en comparación con la morfina y sin que supongan avance terapéutico.

 

Hidromorfona:6,10,11,12,13,14,17

Es un derivado sintético de la morfina, cuyo cambio en su estructura es la presencia de un grupo cetónico. Actúa como agonista puro con afinidad alta sobre los receptores μ, en los que produce el efecto analgésico y baja afinidad sobre receptores κ.

 

La hidromorfona es cinco veces más potente que la morfina oral, por ello debe tenerse en cuenta en pacientes que necesitan altas dosis de morfina y como equivalencia para pacientes que no toleran los efectos secundarios de la morfina.

 

Farmacocinética:

Es un fármaco liposoluble con una biodisponibilidad oral de aproximadamente un 50%, al igual que la morfina, sufre efecto del primer paso hepático. Tiene una relación oral/ parenteral de 5:1.

 

El inicio de la acción analgésica por vía oral es de 20-30 minutos con un efecto máximo a los 60-90 minutos y una acción total analgésica de 4 horas de duración. La administración por vía intravenosa tiene un inicio de acción a los 5 minutos con efecto máximo a los 10-20 minutos.

 

Se comercializa la fórmula oral de liberación sostenida pudiendo garantizar la seguridad con una administración cada 12 o 24 horas según la presentación.

 

Hidromorfona se metaboliza principalmente por la conjugación de glucurónidos y genera varios metabolitos activos entre los que se encuentra la hidromorfona-3-glucurónido, con un efecto neuroexcitatorio 2,5 veces más potente que el metabolito de la morfina. La acumulación de este metabolito en altas concentraciones puede causar náuseas, delirio y otros efectos adversos.

 

Farmacodinamia:

Es un agonista puro de los receptores μ, con interacciones a nivel celular parecidas a la de la morfina. Su unión a proteínas plasmáticas es de menos del 30%.

 

Su inicio en la administración en pacientes que no han tomado nunca opioides es de 4 a 8 mg cada 4-6h. En el caso de cambio de opioide deberá tomar la dosis equianalgésica correspondiente.

 

Para tratar el dolor en exclusiva con hidromorfona existen dificultades ya que no se ha comercializado la fórmula de acción rápida y no puede ser utilizada como rescate.

 

Las reacciones adversas de hidromorfona son parecidas a las del resto de opioides, siendo las más significativas estreñimiento, náuseas, vómitos, somnolencia y astenia.17,18

 

El coste de hidromorfona de liberación controlada es superior al de la morfina de liberación controlada siendo de 5,42€/día y de 1,65€/día de media respectivamente según el instituto de gestión sanitaria en 2008.18

 

Oxicodona:6,10-14,26,27:

Es un opioide semisintético derivado de la tebaína, agonista puro de receptores μ y κ. Tiene una equipotencia de 2:1 con la morfina oral (se cree que por su mayor biodisponibilidad). Recientemente ha aumentado su consumo y esto podría deberse al hecho de que evita el uso de la palabra morfina o mórfico y resulta más atractivo tanto para pacientes como profesionales opiofóbicos.

 

Farmacocinética:

Posee una buena absorción oral y una alta biodisponibilidad entre 60-87%, además no interfiere con la ingesta de alimentos y ni con la edad del paciente, por tanto, presenta menor variabilidad que la morfina.

 

Su presentación de liberación retardada tiene un patrón de absorción gastrointestinal bifásico: una primera fase rápida, con un pico de liberación a los 60 minutos y una fase de liberación lenta, con otro pico de liberación a las 6-7 horas. Por ello la duración de la analgesia puede durar hasta 12 horas. En la presentación de liberación rápida alcanza su pico máximo a los 60-90 minutos y su vida media es de 4-6 horas.

 

Presenta metabolización hepática mediada por citocromo P450 2D6, como resultado da lugar a dos metabolitos: noroxicodona y oximorfona (estos metabolitos no contribuyen al efecto analgésico).

 

Se elimina por vía renal, <15% en forma de oxicodona y el resto como metabolitos. En presencia de insuficiencia hepática o renal grave es necesario reducir la dosis.

 

Farmacodinamia:

Se une en un 45% a proteínas plasmáticas, y actúan inhibiendo de forma selectiva la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas aferentes. Además, actúa en los receptores de opioides del cerebro y de la médula espinal.

 

Se utiliza para tratar el dolor moderado-severo. Varios estudios indican la eficacia de la oxicodona en el control del dolor de tipo visceral y neuropático en pacientes con cáncer avanzado, se cree que por su efecto en los receptores de tipo κ.20-22:

La asociación de oxicodona/naloxona ha demostrado mejoría significativa de la función intestinal en pacientes con dolor crónico sin disminución del efecto analgésico frente a oxicodona, pero no evita completamente el uso de laxantes.23 Así mismo, no existen estudios comparativos de oxicodona/naloxona frente a morfina asociada a laxantes profilácticos siendo el precio de esta asociación inferior.24

La oxicodona es un analgésico opioide que no ha demostrado beneficios significativos ni en pauta, ni en eficacia, ni en seguridad frente a morfina de liberación controlada. Además, el coste de oxicodona es 2,6 veces mayor que el de morfina de liberación controlada.25,51

 

Tapentadol:

Es un opioide potente con actividad agonista sobre el receptor μ y propiedades de inhibición de la recaptación de noradrenalina.

 

Tapentadol inició su comercialización en España en 2011 y es utilizado para el tratamiento del dolor severo en pacientes oncológicos y no oncológicos.

 

Farmacocinética:

Se absorbe rápidamente tras su administración por vía oral, su biodisponibilidad es de un 32% por el efecto de primer paso hepático. Posee un inicio de acción de 60-90 minutos aproximadamente y el pico máximo a las 6 horas.

 

Se metaboliza en un 70% por glucuronidación y un 15-20% por el citocromo P450. Sus metabolitos son inactivos y se eliminan casi exclusivamente por vía renal.

 

Farmacodinamia:

Tapentadol presenta dos mecanismos de acción:

  • Mediante la afinidad por el receptor μ, con una menor afinidad que morfina y oxicodona, pero esto no lleva a una menor eficacia analgésica.
  • La inhibición de la recaptación de noradrenalina en la vía descendente. Se produce por la activación de receptores α2-adrenérgicos. Este hecho es importante para dolor crónico ya que aumenta la eficacia analgésica por la combinación de mecanismos analgésicos.

 

Buprenorfina:6,10,11,12,13,14,28

Es un opioide semisintético derivado de la tebaína, con características lipofílicas por lo que su administración por vía sublingual, transdérmica y parenteral es eficaz.

 

Actúa como agonista parcial del receptor μ, agonista débil de receptores δ y como antagonista de los receptores κ. Se caracteriza por una alta afinidad a los receptores y su lenta disociación de estos.

 

Es utilizada para el tratamiento del dolor moderado-severo de tipo crónico.

 

Farmacocinética:

Varía dependiendo de la vía de administración. En el caso de ser administración oral tiene una buena absorción, pero una baja biodisponibilidad (metabolismo de primer paso hepático) esto se evita con la administración por vía sublingual o transdérmica.

 

Por vía sublingual, posee un inicio de acción de 15-45 minutos y una duración de la analgesia de 6-9 horas.

 

Su liposolubilidad permite una óptima absorción por vía transdérmica permitiendo analgesia durante 72 horas, pero con un inicio de acción lento (12 a 24 horas).

 

Sufre metabolización hepática transformándose enorbuprenorfina y a metabolitos glucurónicos conjugados.

 

2/3 se eliminan por las heces inalteradas y 1/3 por vía renal. Es el opioide de elección en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes en tratamiento con diálisis.

 

Farmacodinamia:

Se une en un 96% a proteínas plasmáticas. Su acción analgésica está determinada por la afinidad a los receptores de opioides. Se clasifica como agonista parcial de los receptores μ por su efecto techo terapéutico a dosis en torno a 16-33 mg/día. Por ello es muy efectivo a dosis bajas, pero no consigue el mismo efecto analgésico a dosis altas pudiendo llegar a disminuir el efecto analgésico y a priorizar los efectos secundarios.

 

Su alta afinidad por los receptores y su baja disociación es lo que permite la larga duración de la analgesia.

 

Esto es un inconveniente a la hora de revertir los efectos adversos y es necesario administrar un antagonista como naloxona ya que solo es eficaz parcialmente porque la afinidad de buprenorfina por el receptor μ es mucho mayor.

 

Los efectos adversos y su incidencia son similares al resto de opioides. Debido a su acción agonista parcial la buprenorfina tiene menor capacidad de crear adicción.

 

Los estudios sobre buprenorfina son limitados. La buprenorfina es un fármaco analgésico de eficacia similar, pero un coste mayor respecto a la morfina. Puede ser utilizado en pacientes que no toleran adecuadamente otros opioides de primera o segunda elección, en pacientes que no dispongan de la vía oral o tengan dificultades para tragar y necesiten otra vía de administración (siendo la vía transdérmica una vía no invasiva y eficaz). Por último, se puede destacar que la buprenorfina no se acumula en la insuficiencia renal y puede ser práctica en pacientes dializados y con insuficiencia renal grave.28

 

Metadona:6,10-14

Es un opioide sintético, agonista de receptores μ y δ. Además, posee acción antagonista sobre los receptores N-Metil-D Aspartato (NMDA).

 

Su principal inconveniente es que presenta una farmacocinética variable en: vida media plasmática, potencia analgésica y duración de su acción. Estas características varían de unos pacientes a otros y también dentro del mismo paciente si se utiliza de manera reiterada.

 

Farmacocinética:

Presenta una buena absorción tras su administración por vía oral, su biodisponibilidad por vía oral es cercana al 90%. Su vida media es de aproximadamente 27 horas, pero puede variar desde 18 horas tras una dosis única hasta 47 horas en el tratamiento para el dolor crónico. Debido a ello se consiguen concentraciones estables después de casi una semana de tratamiento.

 

Metadona se une en un 60-90% a proteínas plasmáticas, principalmente a α-glucoproteína y a diferentes tejidos (por ello contribuye a aumentar su vida media).

 

Se metaboliza en el hígado, mediante reacciones de N-desmetilación y se generan metabolitos inactivos que, son eliminados junto con el metabolito inicial por vía urinaria y fecal.

 

Farmacodinamia:

Interacciona con receptores μ y ejerce efectos analgésicos similares a los de la morfina. Además, posee características farmacodinamias como antagonista de los receptores NMDA, lo que le confiere un buen control analgésico del dolor neuropático y otros tipos del dolor crónico siendo eficaz en el tratamiento del dolor por cáncer.

 

Los efectos secundarios son similares a los de otros opioides, pero se ha demostrado que la metadona produce menos estreñimiento y menos efectos neurotóxicos (porque sus metabolitos son inactivos). Cabe destacar que al inicio del tratamiento existe mayor probabilidad de presentar arritmias cardiacas (Torsión de puntas), prolongación del intervalo QT y depresión respiratoria.(29)

 

Las indicaciones para la metadona incluyen el tratamiento del dolor moderado-intenso, el dolor nociceptivo o neuropático y como segunda línea analgésica en pacientes que no responden a la morfina o desarrollan toxicidad a esta, Por último, cabe destacar su coste muy bajo. (30,31,32,33)

 

Fentanilo:6,10-14

Es un opioide de origen sintético con una elevada solubilidad. Actúa como agonista de los receptores μ y de actividad débil en los receptores δ y κ. Su potencia es de 80-100 veces mayor que la morfina, pero su efectividad es similar entre ambos.

 

Su alta liposolubilidad y potencia y su bajo peso molecular lo hacen ideal para la administración a partir de la piel y las mucosas.

 

Farmacocinética:

Su farmacocinética depende de su vía de administración:

  • Intravenosa: inicio de analgesia en el primer minuto, con un pico máximo a los 3-5 minutos y duración de 30-60 minutos.
  • Transmucosa: se absorbe un 25% en los primeros 5-10 minutos y de lo restante, otro 25% se absorbe por la mucosa gástrica en 90 minutos. Su biodisponibilidad está en torno al 50% y su pico de concentración plasmática a los 22 minutos.
  • Transdérmica: permite un control analgésico de 72 horas mediante la liberación continua del fármaco. Su comienzo de acción es de 12-24 horas (al iniciar el tratamiento se debe complementar con otra presentación). Una vez retirado el parche se reduce un 50% la acción 24 horas después.

 

Se metaboliza en el hígado mediante el citocromo P450, dando lugar a un metabolito inactivo denominado norfentanilo. Se elimina por vía renal casi en su totalidad.

 

Farmacodinamia:

Actúa como agonista de los receptores μ, con un efecto analgésico mucho más potente que la morfina, pero debido a sus propiedades farmacocinéticas su biodisponibilidad es del 50%, por lo que la efectividad de ambos es similar.

 

Los efectos secundarios son los mismos que el resto de opioides, pudiendo aparecer además eritema cutáneo en la zona de aplicación del parche. En comparación con la morfina presenta menor probabilidad de estreñimiento, retención urinaria y somnolencia diurna, pero mayor incidencia de náuseas, diarrea y sudoración.34,35

 

En los estudios revisados no se han encontrado diferencias significativas entre la eficacia analgésica del fentanilo transdérmico y la morfina oral. Una ventaja destacada es la menor interrupción de la vida diaria y mayor comodidad en la administración con fentanilo.

 

Naloxona:11,14

Es un antagonista puro de los opioides, presenta afinidad por los receptores de opioides, pero carece de actividad intrínseca. Su unión a los receptores de opioides revierte los efectos adversos de estos que comprometen la vida del paciente, en especial la sobredosificación y la depresión respiratoria.

 

Farmacocinética:

Su tiempo de acción es muy rápido, por vía intravenosa de 1 a 2 minutos y por vía subcutánea de 2 a 5 minutos. El efecto máximo se observa a los 5-15 minutos.

 

Se transforma en el hígado por primer paso hepático y después sufren un metabolismo de glucoronidación, estas acciones dan lugar a su corto mecanismo de acción. Se elimina en orina.

 

Farmacodinamia:

Inhibe los sitios de unión de los receptores desplazando así la unión de otros opioides de efecto agonista.

 

La dosis recomendada de naloxona intravenosa es de 0,4 mg en 9 cc de suero salino fisiológico. Se va administrando 2 cc (concentración de 05mg/cc) se va valorando la respuesta y administrando cada 10 minutos 1 cc si no se revierten los efectos. También puede administrarse por vía intramuscular, subcutánea o en infusión continua.

 

CONCLUSIONES

Entre los opioides débiles, tramadol y codeína, no existen estudios que muestran mayor eficacia de uno frente a otro en el alivio del dolor. Respecto a los efectos adversos se habla de un porcentaje mayor de efectos adversos del tramadol. El coste de Tramadol es 5 veces mayor que al de codeína.

 

La morfina de liberación controlada es el analgésico de primera línea para el dolor crónico intenso.

 

La hidromorfona en cuanto a su eficacia no existe diferencias con otros opioides potentes y en dosis equianalgésicas las reacciones adversas son similares. El coste de hidromorfona es significativamente mayor por lo que no supone un avance terapéutico. Si puede ser útil en casos en el que el paciente no tolere morfina de liberación retardada.

 

Oxicodona es una alternativa adecuada para el manejo del dolor por cáncer avanzado, considerándose de segunda línea junto con fentanilo, cuando no se tolera la morfina o para la rotación de opioides.

 

Buprenorfina puede ser un analgésico práctico, cuando no se tolera la primera línea en pacientes pluripatológicos con insuficiencia renal grave y pacientes que no disponen de la vía oral.

 

Metadona es una buena alternativa a la morfina debido a que se ha demostrado su eficacia como segunda línea de tratamiento y su bajo costo.

 

Fentanilo es un fármaco de mayor coste considerado útil como analgésico para el tratamiento del dolor en aquellos pacientes con intolerancia a la morfina o que presentan dificultad para la deglución.

 

En los últimos años ha aumentado el gasto farmacéutico en analgésicos opioides de manera desmesurada en España. Esto se debe a un mayor consumo de estos fármacos y al mayor coste por envase de los opioides de nueva incorporación (oxicodona en asociación (59€/envase), hidromorfona (63,3€/envase) o fentanilo (49€/envase)) estos opioides han desplazado a la morfina (10,2€/envase) siendo considerado el opioide de referencia por sus cualidades para el tratamiento del dolor y su coste.

 

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