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Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (síndrome de Werner) una afectación rara pero importante.

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7 enero 2022

AUTORES

  1. Macarena Hidalgo De La Cruz. Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico.
  2. Marta Salas Ostalé. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico.
  3. Sheila María Benito Galindo. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico.
  4. Aida Pérez Bona. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico.
  5. Carla del Amo Arregui. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico.
  6. María Clara Ormazabal Cundin. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico.

 

RESUMEN

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN), son alteraciones genéticas causadas por diversas alteraciones moleculares y caracterizadas por la presencia de tumores que afectan a dos o más glándulas endocrinas.

Se trata de enfermedades raras y poco frecuentes, síndromes con una herencia autosómica dominante que incluyen tres patrones: MEN 1, conocido como síndrome de Werner, MEN 2 que se desdobla en MEN 2A o síndrome de Sipple y MEN 2B o síndrome de Wagenmann-Froboese y por último MEN 4.

En este artículo nos centraremos en MEN 1, primer patrón caracterizado por el compromiso de múltiples tumores neuroendocrinos, paratiroideos, hipofisarios y enteropancreáticos.

 

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Werner, neoplasia endocrina múltiple tipo 1, diagnóstico, tratamiento.

 

ABSTRACT

Multiple endocrine neoplasia syndromes (MEN) are genetic alterations caused by various molecular alterations and characterized by the presence of tumors that affect two or more endocrine glands.

These are rare diseases, syndromes with an autosomal dominant inheritance that include three patterns: MEN 1, known as Wermer syndrome, MEN 2 which is divided into MEN 2A or Sipple syndrome and MEN 2B or Wagenmann-Froboese syndrome and finally MEN 4. 

In this article we will focus on MEN 1, the first pattern characterized by the involvement of multiple neuroendocrine, parathyroid, pituitary and enteropancreatic tumors.

 

KEY WORDS

Wermer syndrome, multiple endocrine neoplasia type 1 , diagnosis, treatment

 

INTRODUCCIÓN

El síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM 1) o (MEN1), conocido como síndrome Werner ya que fue descrito por primera vez en 1954 por Paul Wermer 4 quien indicó que NEM 1 está causado por mutaciones germinales inactivadoras en heterocigosis en el gen MEN1 (11q13), que codifica la proteína menina, un supresor tumoral 10.

Se trata de una afección rara e infrecuente y se caracteriza por el compromiso tumoral neuroendocrino, paratiroideo, hipofisario y enteropancreático 1 .

La mortalidad está condicionada principalmente por los tumores enteropancreáticos 12.

El diagnóstico clínico de la NEM1 debe considerarse cuando se presentan dos o tres de estos tumores principales, las pruebas genéticas confirmaron el diagnóstico en presencia de una mutación germinal en el gen MEN1 4.

En cuanto al screening de la NEM 1 familiar, es decir, el diagnóstico en un individuo que tienen familiares de primer grado afectados por este síndrome, se llevará a cabo cuando haya presentado al menos uno de los tres tumores asociados a la NEM 1. Debemos tener en cuenta que también existen casos asintomáticos que portan el gen Menin 11.

El tamizaje también se debe considerar en personas que manifiesten hiperparatiroidismo antes de los 30 años 7.

Existe un cribado clínico para personas de riesgo que ayudará a la detección precoz del trastorno, en él incluirán:

  • Cuestionario para identificar síntomas de úlceras pépticas, diarrea, nefrolitiasis, hipoglucemia e hipopituitarismo.
  • Examen físico de comprobación sobre la existencia de galactorrea en mujeres, acromegalia y lipomas subcutáneos, además de corroborar si existen defectos en el campo de visión.
  • Análisis bioquímicos en los que se medirán los parámetros de calcemia, PTH, gastrina y prolactina.

Cuando este cribado sugiera un trastorno endocrinológico que pueda estar relacionado con MEN1, se solicitarán otras pruebas como estudios genéticos o pruebas radiológicas usando técnicas como resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (TC), ecografía o PET/CT con 18-FDG, las cuales nos ayudarán en cuanto a la localización tumoral 7, 13, 14.

Se ha implementado un programa de seguimiento para aquellos pacientes que presenten sospecha de NEM 1 o para los individuos con alto riesgo a desarrollar la enfermedad, cómo serían los familiares de primer grado (Tabla 1).

Los tumores frecuentes del MEN 1 son paratiroideos, hipofisarios y pancreáticos. Entre los tumores neuroendocrinos, los cuales representan la principal causa de muerte en NEM1 debido a su potencial maligno, destacamos el gastrinoma como el tumor neuroendocrino más frecuente en el MEN pudiéndose encontrar en duodeno, con menos frecuencia encontraremos los insulinomas y glucagonomas en páncreas. Otros tumores de de baja prevalencia son los adenomas corticosuprarrenales, lipomas 5, 6 y los tumores carcinoides que pueden estar localizados en bronquios, páncreas, tracto gastrointestinal o timo 15.

El carcinoma tímico tiene un mal pronóstico y presenta una clínica agresiva, sin embargo el carcinoma broncopulmonar, que se presenta en la mayoría de los pacientes con MEN 1, cursa sin dolor, metástasis y recurrencia tras la extirpación.

El diagnóstico de tumores carcinoides en la mayoría de los casos se realiza mediante estudios de imagen, ya que en este tipo de tumoración no se ha descrito secreción de serotonina. En cuanto al tratamiento de este tipo de tumores múltiples lo razonable es evitar la cirugía y administrar un tratamiento a largo plazo con análogos de la somatostatina ya que en algunos estudios señalan que este tipo de tratamiento es capaz de estabilizar el crecimiento de los carcinoides y mejorar así la sintomatología 15.

Hay estudios que señalan que también puede darse en algunos casos la aparición de neoplasias cutáneas benignas, (angiofibromas y colagenomas) y que éstas pueden preceder a las manifestaciones endocrinológicas 2.

En muchos casos, la etiología sigue siendo desconocida pero se menciona que la patogenia de este síndrome autonómico dominante 3 se basa en primer lugar en la mutación de líneas germinales en el momento del nacimiento y posteriormente tiene lugar la segunda mutación, ésta se trata de una mutación somática que ocurrirá en aquellas células endocrinas que estén predispuestas y conduce a la pérdida del alelo restante, de esta forma le ofrece la capacidad necesaria de supervivencia a las células para el desarrollo del tumor 4 .

En cuanto al tratamiento se llevará a cabo la resección quirúrgica siempre que sea posible y se hará uso de fármacos que controlen el exceso hormonal 7.

 

OBJETIVOS

El objetivo de este artículo es recopilar información sobre este trastorno para dar a conocer la gravedad de su desarrollo y la importancia de un diagnóstico precoz y seguimiento.

 

METODOLOGÍA

La búsqueda se ha llevado a cabo a través de los buscadores Google Académico, Pubmed, Orphanet, los cuales han permitido la consulta de contenidos de diversos artículos de revistas científico sanitarias.

Se ha seleccionado información publicada desde el año 2000 hasta ahora, en inglés y español.

 

RESULTADOS

En la NEM 1 se estima que afecta a ambos sexos por igual y que la prevalencia oscila entre 1/10.000 y 1/30.000 4 ,pero aunque sea de rara aparición es del alta importancia detectar la persona portadora de ese gen ya que los familiares de primer grado presentan una predisposición del 50% a desarrollar la enfermedad. El trastorno puede desarrollarse a cualquier edad, con un 95% de los pacientes manifiestan síntomas clínicos antes de la quinta década de vida 7.

En cuanto a la prevalencia de aparición de tipos de tumores se señala que los tumores adenomas paratiroideos son la primera manifestación de ese síndrome en más del 90% de los afectados 4 para saber que casos de paratiroides están asociados con el síndrome debemos tener en cuenta aquellos signos que indican sospecha como en los pacientes que presentan hipercalcemia persistente tras la cirugía, en estos casos la imagen servirá de gran ayuda 8.

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos aparecen en el 80% de los pacientes 4,9.

Los tumores neuroendocrinos broncopulmonares representan el 20% de las neoplasias de pulmón 15.

Los tumores adeno-hipofisarios se dan en el 15-30% de los pacientes 4, de los cuales suelen ser funcionantes el 60% prolactinomas, 25% segregan hormona somatotropa y 5% segregan hormona corticotropa.

Los tumores carcinoides se presentan en un 3-5% de los pacientes con síndrome de MEN 1.

 

CONCLUSIÓN

A pesar de que NEM 1 sea un trastorno raro e infrecuente se trata de una afectación que disminuye significativamente la esperanza de vida y la calidad de vida de estos pacientes, por ello un diagnostico precoz y una identificación temprana de casos de riesgo son la única posibilidad de efectuar medidas terapéuticas efectivas que sean capaces de mejorar el pronóstico y la morbimortalidad de estos pacientes.

 

BIBLIOGRAFÍA

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ANEXOS

TIPO DE TUMORPARÁMETROS A EVALUAR
Paratiroideo :Niveles plasmáticos de Calcio y PTH anualmente.
NETO pancreático:Análisis bioquímico, perfil hormonal que incluya la medición de gastrina, glucagón, polipéptido vasointestinal, polipéptido pancreático, cromogranina A e insulina con un nivel de glucosa en ayunas.

Un protocolo de imagen mínimo sugerido incluye visualización pancreática y duodenal.

Hipofisario:Evaluación anual de los niveles plasmáticos de prolactina e IGF-I.

RM de la hipófisis cada 3-5 años.

NETO tímico, broncopulmonar y gástrico:Se recomienda la TC o la resonancia magnética del tórax cada 1-2 años para la detección de tumores carcinoides tímicos y broncopulmonares.

La gastroscopia con biopsia y la gammagrafía del receptor de somatostatina pueden ayudar al diagnóstico.

Suprarrenales:TC o RM cada 3 años.La evaluación bioquímica de las lesiones suprarrenales debe restringirse a aquellas con características clínicas o tumores de más de 1 cm de tamaño y debe centrarse en la evaluación del hiperaldosteronismo primario y la hipercortisolemia primaria.

Tabla 1 7.