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Los distintos mecanismos de resistencia a los betalactámicos y el control en la aparición de las resistencias microbianas.

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3 agosto 2021

AUTORES

  1. Beatriz Jiménez Moraleda. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  2. María Dolores Fuentes Martín. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  3. Marta Sabanza Belloso. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  4. María López Gómez. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  5. Ana Cristina Miguel Molinos. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  6. Gabriel Ciprian Negru. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

 

RESUMEN

La producción de betalactamasas es uno de los principales mecanismos de resistencia bacteriana. Son enzimas capaces de inactivar los antibióticos de la familia betalactámicos. En 1983 se describen por primera vez las llamadas betalactamasas de espectro extendido capaces de inactivar las cefalosporinas de tercera generación y el aztreonam. Aunque se han descrito con mayor frecuencia en cepas de Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli, las betalactamasas de espectro extendido pueden ser producidas por cualquiera de las enterobacterias.1

 

PALABRAS CLAVE

Resistencia betalactámica, farmacorresistencia microbiana, prevención & control.

 

ABSTRACT

Beta-lactamase production is one of the major mechanisms of bacterial resistance. They are enzymes capable of inactivating antibiotics of the beta-lactams family. 1983, when extended spectrum betalactamases were described for the first time. They are capable of inactivating cephalosporins of third generation and aztreonam. Although ESBL are more frequently described in Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli strains, they can be produced by any Enterobacteriaceae.1

 

KEY WORDS

beta-Lactam resistance, drug resistance, microbial, prevention & control.

 

INTRODUCCIÓN

El descubrimiento del primer antibiótico a mediados del siglo XX cambió el rumbo de la medicina moderna, que pudo así comenzar a tratar la mayoría de las infecciones bacterianas, tanto en los seres humanos como en los animales.2

 

Hoy por hoy, el desarrollo de bacterias resistentes a este tipo de medicamentos constituye una de las amenazas más serias para la salud pública; las bacterias multirresistentes causan 33.000 muertes al año en Europa y generan un gasto sanitario adicional de unos 1.500 millones de euros.2

 

El uso excesivo e inadecuado de los antibióticos es una de las principales causas de este problema en el que todos tenemos parte de responsabilidad. La solución también está en manos de todos.2

 

Las bacterias han evolucionado con el paso del tiempo adquiriendo resistencias a distintos antibióticos. Estas resistencias pueden deberse a: el uso incorrecto de los antibióticos o la utilización de estos como aditivos de engorde en alimentos para animales de consumo.3

 

Cualquiera de estas modificaciones repercuten en el cromosoma bacteriano, favoreciendo la supervivencia de la cepa resistente y eliminando a la sensible.3

 

Las betalactamasas son unos de los mecanismos de resistencia bacteriana, estas enzimas inactivan a los antibióticos de la familia de los betalactámicos.1

 

OBJETIVO

El objetivo principal de esta revisión bibliográfica es conseguir una comprensión más precisa de la resistencia a los betalactámicos, tratamiento de elección para la infección de bacterias principalmente gram negativas, que se ha visto limitado por la aparición de estas resistencias.

 

METODOLOGÍA

Esta revisión bibliográfica se ha llevado a cabo recabando aquella información que se ha considerado relevante en distintas bases de datos como son Scielo, Elsevier y Medigraphic. Como buscadores de bibliografía se ha utilizado Google Académico y Pubmed lo que ha ofrecido la posibilidad de consultar contenidos de MEDLINE, así como una amplia gama de revistas científicas relacionadas con investigaciones biomédicas.

 

RESULTADOS

Los betalactámicos tienen como núcleo un anillo central de beta-lactama, además se unen a enzimas necesarias para la síntesis de la pared celular bacteriana y las inactivan. Los podemos clasificar en:4

  • Cefalosporinas y cefamicinas: Inhiben enzimas de la pared celular de las bacterias sensibles e interrumpen su síntesis. Hay 5 generaciones de cefalosporinas.5
  • Clavámicos.
  • Carbapenémicos bactericidas por vía parenteral que tienen un espectro de actividad extremadamente amplio. 6
  • Monobactámicos: El aztreonam es actualmente el único monobactámico disponible, no es activo contra anaerobios. Anaerobios y las bacterias grampositivas son resistentes a este. Aztreonam actúa en forma sinérgica con los aminoglucósidos.7
  • Penicilinas: son bactericidas por mecanismos desconocidos, pero que posiblemente actúen mediante la activación de enzimas autolíticas que destruyen la pared celular en algunas bacterias.8

 

Las beta-lactamasas son enzimas producidas por bacterias que rompen el anillo beta-lactámico, inactivando el antibiótico beta-lactámico. De acuerdo con su posición genómica dentro de los microorganismos, podrán ser cromosómicas o plasmídicas. Estas se clasifican según su afinidad por betalactámicos partículares.4

  • AmpC: cefalosporinas, cefamicinas, monobactámicos, penicilinas. Son codificadas en los cromosomas y son producidas comúnmente por especies de Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia, Morganella y Pseudomonas aeruginosa. La producción de AmpC es variable e inducible por la exposición a beta-lactámicos.4
  • Beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE): penicilinas de espectro extendido, la mayoría de las cefalosporinas, monobactámicos. Corresponden a una variedad de beta-lactamasas portadoras de plásmidos producidas por algunas especies de Klebsiella , Escherichia coli, y otras Enterobacteriaceae.4
  • Metalo-beta-lactamasas: carbapenémicos más todos los demás beta-lactámicos, excepto el monobactámico aztreonam. Pueden codificarse cromosómicamente en algunos microorganismos o pueden adquirirse.4
  • Penicilinasas: penicilinas de espectro estrecho.4
  • Serina carbapenemasas: carbapenémicos más todos los demás beta-lactámicos. Son producidas con mayor frecuencia por K. pneumoniae pero también se han informado entre otras enterobacterias.4

 

La utilización de inhibidores de betalactamasas en combinación con antibióticos betalactámicos permite la inactivación de determinadas betalactamasas producidas por gérmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y por micobacterias. Los inhibidores de betalactamasas son una alternativa terapéutica mejorada al asegurar un mayor espectro antimicrobiano.9

 

Tipos de bacterias productoras de BLEE: Pueden ser producidas por cualquiera de las enterobacterias, Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli (más comunes), Citrobacter spp., Proteus spp., y Enterobacter spp., Salmonellas spp, Morganellas spp, Serratia spp.10

 

Epidemiología de las BLEE: Los estudios de vigilancia epidemiológica revelan una dispersión de las enterobacterias productoras de BLEE volviéndose en un problema de salud. Su codificación plasmídica favorece su diseminación entre cepas de la misma especie e incluso de especies diferentes.10

 

Tratamiento de las BLEE:

El perfil de multirresistencia a antibióticos que expresan estas cepas productoras de BLEE, ocasionan un problema terapéutico tanto en el ámbito hospitalario como en el comunitario, utilizando para su tratamiento los carbapenémicos.10

  • Cefepime: Cefalosporina de 4ª generación de administración parenteral, con un espectro antimicrobiano para bacterias Gram negativas activo frente a Pseudomonas aeruginosa y mejor actividad que frente a bacterias Gram positivas como S. aureus, S. pyogenes, y S. pneumoniae. Tiene actividad frente a la mayoría de los gérmenes productores de betalactamasas y carece de actividad frente a anaerobios. Generalmente utilizado como alternativa de 2.ª elección en infecciones por gérmenes resistentes a cefalosporinas de 3ª generación.11
  • Inhibidores de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam): De ellos, sólo el sulbactam posee actividad antimicrobiana intrínseca sobre las proteínas ligadoras de penicilina. Las combinaciones de betalactámicos-inhibidores de betalactamasas son efectivas en el tratamiento empírico inicial de infecciones respiratorias, intraabdominales, urinarias y ginecológicas, incluidas las de origen polimicrobiano. La amoxicilina-sulbactam es efectiva para el tratamiento de absceso periamigdalino, otitis media, sinusitis, neumonía extrahospitalaria, exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección del tracto urinario e infecciones ginecoobstétricas. Además de para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas e infecciones intraabdominales. La efectividad encontrada de la piperacilina/tazobactam sobre las cepas productora de BLEE, concluyen que no es la mejor opción en las sepsis moderadas o graves por la existencia de efecto inóculo y el aumento de cepas con mutaciones de porinas.9,10
  • Cefamicinas (cefoxitina, cefotetan, cefamandol): Se han mostrado estables frente a las hidrólisis por las BLEE, sin embargo, el riesgo de desarrollo de resistencia durante el tratamiento por la aparición de otros mecanismos de resistencia, hace que no se recomienda su utilización como primera línea frente a las cepas productoras de BLEE. Utilizan como mecanismo de acción la inhibición de la biosíntesis de peptidoglicanos (unidad estructural de la formación de la pared celular bacteriana.10,12
  • Fluoroquinolonas: La elevada corresistencia de las quinolonas, usualmente unida a la documentada resistencia plasmídica por betalactamasas tipo AmpC, además de la mutación de porinas, pueden elevar el índice de resistencia, por lo que su actividad se ve limitada y se desaconseja su utilización. Tienen actividad bactericida dependiente de la concentración, mediante la inhibición de la actividad de la DNA girasa y la topoisomerasa, enzimas necesarias para la replicación del DNA.10,13
  • Aminoglucósidos: La presencia en los plásmidos que codifican BLEE de múltiples genes de resistencia para distintas familias de antibióticos, provoca que estas cepas muestran resistencia cruzada de betalactámicos y aminoglucósidos, tetraciclinas, quinolonas, sulfas, etc., por esta razón las cepas de BLEE son resistentes a la gran mayoría de los aminoglucósidos.10
  • Glicilciclinas (tigeciclina): Son una buena alternativa frente a las cepas productoras de BLEE, no forman parte de la corresistencia mencionada anteriormente y poseen la ventaja de ser activas frente a cepas de K. pneumoniae productoras de carbapenemasas (KpC) que pudieran coexistir con las BLEE.10
  • Carbapenémicos (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem): Antimicrobianos más potentes y de primera línea. Debemos tener en cuenta, específicamente en cepas de K. pneumoniae, la aparición de otros mecanismos de resistencia: alteración de porinas y producción de carbapenemasas (KpC).10
  • Nuevos carbapenémicos (ritipenem sanfetrinem, tobipenem, apenem faropenem) aunque menos estudiados, también son opciones posibles, fundamentalmente en infecciones urinarias comunitarias por E. coli productoras de BLEE, con ventajas de poder administrar muchos de ellos por vía oral y en monodosis diaria.10
  • Colistina: Constituyen una opción frente a cepas multirresistentes, incluyendo las productoras de BLEE, pero con la excepción de Proteae que no entra en su espectro.10
  • Fosfomicina: Ha demostrado ser una buena opción en el tratamiento de las infecciones urinarios provocadas por E. coli BLEE.10

 

CONCLUSIONES

La resistencia de las bacterias se ha convertido en un problema serio, dado que tiene como consecuencia principal el fracaso en el tratamiento antimicrobiano, incrementando así la morbilidad y la mortalidad, además de aumentar el costo de la atención médica.14

 

Los pacientes hospitalizados, los asistidos en centros sociosanitarios, inmunodeprimidos y los que ya han recibido tratamiento antimicrobiano recientemente, constituyen el principal grupo de riesgo de ser susceptibles a la colonización por enterobacterias patógenas. Esto se debe a la ruptura de las barreras anatómicas normales por mucositis, enteritis, catéteres vasculares, intubación orotraqueal, traqueotomía y otros, que favorece la invasión por estas bacterias, que podrán ocasionar en los pacientes neumonía, septicemia, meningitis o formación de abscesos.14

 

La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA, por sus siglas en inglés) define a un grupo de bacterias incluidas en el término ESKAPE: Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV), Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), Klebsiella pneumoniae productora de betalactamasa de espectro extendido (BLEEs), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y especies de Enterobacter, como patógenos de alta prioridad, por representar problemas clínicos o de salud pública relevante, además de ser muy limitadas las alternativas terapéuticas en estos casos.14

 

La verdadera prevalencia de BLEEs es desconocida y probablemente esté subestimada por las dificultades de su detección en el laboratorio. Sin embargo, queda claro que los microorganismos productores de BLEEs están distribuidos mundialmente y su prevalencia está en aumento.14

 

Las AmpC constituyen otro tipo de betalactamasas. La dificultad para dilucidar fenotípicamente si una bacteria tiene una AmpC cromosómica o plasmídica y la carencia de inhibidores de AmpC para uso in vivo, hacen considerar a estas enzimas como un emergente problema terapéutico.14

 

Los carbapenémicos son útiles en el tratamiento de las infecciones por enterobacterias multirresistentes, particularmente las productoras de BLEEs y AmpC. La producción de carbapenemasas, median la resistencia a estos antimicrobianos.14

 

Como consecuencia del uso incorrecto, los antibióticos están perdiendo eficacia. Si seguimos consumiendo antibióticos al ritmo actual, Europa podría sufrir un retroceso a la era anterior a los antibióticos, cuando una infección bacteriana corriente, como una neumonía, podía suponer la muerte del paciente.2

 

Sin antibióticos eficaces para la atención y prevención de las infecciones, el éxito de tratamientos como el trasplante de órganos, la quimioterapia o la cirugía se vería comprometido. Si no solucionamos este problema, en el año 2050 los expertos prevén un total de 40.000 muertes anuales por infecciones que antes eran fácilmente curables.2

 

Los animales portan determinados microorganismos que pueden ser transferidos desde éstos al hombre (zoonosis). Proteger la salud de los animales contribuye, por lo tanto, a proteger nuestra propia salud.2

 

Cómo evitar el desarrollo de resistencias en las bacterias:

  • Recuerda que usar los antibióticos incorrectamente representa un riesgo: El uso inadecuado de los antibióticos en personas y animales puede hacer que las bacterias se vuelvan resistentes a futuros tratamientos.2
  • Toma antibióticos sólo cuando te los recete el médico: Sigue las recomendaciones sobre cuándo y cómo usarlos. Completa el tratamiento prescrito y, si sobran, no los guardes ni los compartas con otras personas.2
  • No olvides que no son eficaces contra resfriados y gripe: Los antibióticos sólo son eficaces para combatir infecciones bacterianas, no curan infecciones víricas. No son analgésicos y no alivian el dolor o la fiebre.2
  • El veterinario de tu mascota es quien decide su tratamiento: Sigue sus consejos y no mediques a tu mascota con los antibióticos que tienes en casa. La automedicación también es peligrosa para los animales.2

 

Entre los factores que aceleran el proceso de resistencia a los antibióticos, no sólo destaca el mal uso de estos fármacos, sino también las deficiencias en materia de prevención y control de infecciones. Todos podemos adoptar medidas para reducir el impacto de este fenómeno y limitar su propagación.2

Para ello, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda:

  • Lavarse las manos con frecuencia
  • Practicar una buena higiene de los alimentos
  • Evitar el contacto directo con personas enfermas
  • Cumplir puntualmente con el calendario de vacunas.2

Si eres trabajador sanitario o farmacéutico puedes contribuir a evitar infecciones:

  • Asegurándose de que las manos, los instrumentos y el entorno estén debidamente limpios
  • Manteniendo al día los calendarios de vacunas de tus pacientes
  • En caso de sospecha de infección bacteriana, realizando los cultivos y ensayos pertinentes
  • Recetando y dispensando antibióticos solo cuando sean realmente necesarios
  • recetando y dispensando el antibiótico indicado, con la posología correcta y la duración que corresponda.2

 

BIBLIOGRAFÍA

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