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Las porfirias agudas y su diagnóstico en el laboratorio.

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16 mayo 2021

AUTORES

  1. Elena Longarón Arribas. Técnico Superior de Laboratorio de Diagnóstico Clínico del Servicio Aragonés de Salud. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. España.
  2. Inmaculada Florido Harana. Técnico Superior de Laboratorio de Diagnóstico Clínico del Servicio Aragonés de Salud. Hospital Ernest Lluch. Calatayud. España.
  3. Raquel Gan García. Técnico Superior de Laboratorio de Diagnóstico Clínico del Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  4. Yasmina Urcia Juberias. Técnico Superior de Laboratorio de Diagnóstico Clínico del Servicio Aragonés de Salud. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
  5. Ana Martín Melendo. Técnico Superior de Laboratorio de Diagnóstico Clínico del Servicio Aragonés de Salud. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. España.
  6. Nuria Martín Pérez. Técnico Superior de Laboratorio de Diagnóstico Clínico del Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

 

RESUMEN

Las porfirias son un conjunto heterogéneo de enfermedades metabólicas causadas por deficiencia de las enzimas que intervienen en la biosíntesis del grupo hemo, presentando síntomas muy diversos e inespecíficos.

 

Las porfirias agudas son una urgencia médica y requiere tratamiento hospitalario. La evolución espontánea de la crisis o ataque es generalmente buena si se previene con un tratamiento precoz adecuado y/o se trata al manifestarse los primeros síntomas.

 

El diagnóstico se lleva a cabo mediante análisis de laboratorio bioquímicos y genéticos.

 

PALABRAS CLAVE

Porfirias, porfobilinógeno, porfirinas, porfiria intermitente aguda, coproporfiria hereditaria, porfiria variegata.

 

ABSTRACT

Porphyrias are a heterogeneous group of metabolic diseases caused by deficiency in enzymes involved in the biosynthesis of the Heme group, with very diverse and nonspecific symptoms.

 

Acute porphyrias is a medical emergency and requires hospital treatment. Spontaneous crisis or attack evolution is generally good if prevented with appropriate early treatment and/or treated as soon as the first symptoms appear.

 

Its diagnosis is carried out by biochemical and genetic laboratory tests.

 

KEYWORD

Porphyrias, porphobilinogen, porphyrins, porphyria acute intermittent, coproporphyria hereditary, porphyria variegate.

 

INTRODUCCIÓN

Las porfirias son un grupo muy variado de enfermedades metabólicas, bien de origen congénito o adquirido debidas a déficits en la actividad de alguna de las enzimas que intervienen en la síntesis del grupo hemo.

 

Las porfirias agudas son enfermedades normalmente mal diagnosticadas porque la crisis puede imitar muchas otras condiciones médicas y neuropsiquiátricas más comunes, lo que retrasa su diagnóstico en la gran mayoría de los casos y su tratamiento, pudiendo ser fatal.

 

OBJETIVO

Recabar información sobre las porfirias agudas y apoyar su difusión en el entorno sanitario.

 

MÉTODOS

Se seleccionaron 7 artículos y revisiones publicadas en diversas revistas científicas además de libros, publicados entre los años 2004 y 2020. La base de datos utilizada ha sido Pubmed, con la búsqueda “Porfiria aguda” [acute porphyria], sin acotamiento temporal ni de idioma y sin operadores booleanos.

 

RESULTADOS

Las porfirinas son compuestos cíclicos que se forman por la unión de cuatro anillos pirrol mediante enlaces de metino. Si se une un ión ferroso (Fe2+) a su centro de unión mediante enlaces con los átomos de nitrógeno de los anillos pirrol da lugar al grupo hemo; que conforma el grupo prostético (componente no aminoacídico) de diversas proteínas, siendo la hemoglobina la de mayor importancia.

 

Debido a cada uno de los déficits de enzimas se producen metabolitos intermedios en exceso, acumulándose en los tejidos y provocando síntomas neuroviscerales y/o fotocutáneos.

 

Clasificación:

La clasificación más común es en cutáneas, agudas o mixtas1:

  1. Cutáneas.
  2. Agudas:
    1. Porfiria ALA-deshidratasa.
    2. Porfiria aguda intermitente (la más frecuente).
    3. Coproporfiria hereditaria.
    4. Porfiria variegata.
  3. Mixtas: según el déficit enzimático:
  • Porfirias hepáticas:
  1. Porfiria por déficit de ALA deshidratasa (ADP): déficit de ALA- deshidratasa.
  2. Porfiria aguda intermitente (PAI): déficit de PBG deaminasa (=HMB sintasa).
  3. Porfiria cutánea tarda (PCT): déficit de enzima URO- decarboxilasa.
  4. Coproporfiria hereditaria (CPH): déficit de la enzima COPRO- oxidasa.
  5. Porfiria variega (PV): déficit de la enzima PROTO- oxidasa.
  • Porfirias eritropoyéticas:
  1. Anemia sideroblástica ligada a X (ASLX): déficit de la enzima ALAS-E.
  2. Porfiria eritropoyética congénita (PEC): déficit de la enzima URO-I.
  3. Protoporfiria eritropoyética (PPE): déficit de la enzima ferroquelatasa.

 

En esta revisión vamos a centrarnos en el estudio de las porfirias agudas.

 

La escasez de las enzimas es una deficiencia y no un déficit absoluto lo que es propio de la afectación de un alelo (heterocigosis). La disminución de la concentración de enzima afectada es del 50% lo que explica la falta de homocigotos debido a que serían incompatibles con la vida(4-5).

 

Más del 90% de los portadores no llegan a desarrollar síntomas nunca. Los pacientes que desarrollan la enfermedad empiezan a presentar síntomas tras el inicio de la pubertad, siendo la mayoría mujeres en edad reproductiva (20-40 años). Los síntomas se manifiestan mucho menos en los hombres y son muy infrecuentes durante la infancia4.

 

Todas las porfirias se transmiten de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta (1-10%) menos la producida por deficiencia de ALA-deshidratasa o plumboporfiria que se da con herencia autosómica recesiva. La actividad de la enzima ALA-deshidratasa disminuye mucho en la intoxicación por plomo, de ahí el nombre.

 

Las cuatro porfirias agudas pueden presentarse con ataques recurrentes de síntomas neuroviscerales. Los ataques agudos de PIA son más graves aunque casi indistinguibles de las otras porfirias agudas que son menos comunes: porfiria variegata, coproporfiria hereditaria y deficiencia de ALA deshidratasa que es extremadamente rara.

 

Las manifestaciones clínicas son también bastante similares a las que se pueden dar en caso de envenenamiento por plomo, donde se bloquea la ALA deshidratasa2.

 

Síntomas:

Los síntomas que se manifiestan normalmente en la mayoría de los pacientes son dolor abdominal, neuropatía periférica y cambios en el estado mental.

 

Los pacientes suelen presentar dolor abdominal severo que no pueden soportar, además de taquicardia. Se puede dar muerte súbita debida a la arritmia cardíaca dada en los ataques.

 

También pueden darse cambios en el comportamiento como ansiedad, irritabilidad, inquietud e insomnio que pueden convertirse en neuropatía motora y sensorial aguda severa. La neuropatía muscular proximal (similar al Guillain-Barré) es muy común y puede llegar a ser parálisis general degenerando en un grave deterioro respiratorio hasta la parada cardiorrespiratorio y la muerte.

 

La hiponatremia y la hipomagnesemia pueden darse por la deshidratación, nefrotoxicidad o la secreción inapropiada de hormona antidiurética, pudiendo contribuir a los síntomas neurológicos y psiquiátricos del ataque agudo.

 

Los ataques agudos pueden darse por causas endógenas o exógenas, en pacientes asintomáticos y en pacientes con la enfermedad desarrollada3.

 

Se puede observar el oscurecimiento de la orina con un color rojo oscuro tras exponerla a la luz solar media hora por unión del porfobilinógeno a uroporfirinas y otros pigmentos.

 

Mientras que la porfiria por deficiencia de ALA-D que empieza en la primera infancia; en la porfiria intermitente aguda, la porfiria variegata y la coproporfiria hereditaria los síntomas se dan tras la pubertad.

 

La coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata también pueden presentar síntomas cutáneos como la fragilidad de la piel y las erupciones ampollosas.

 

Debido a la inespecificidad de los síntomas clínicos que se dan en estas patologías, son imprescindibles los análisis clínicos para obtener un buen diagnóstico.

 

Pruebas bioquímicas:

Ante la sospecha de una porfiria aguda se deberán realizar en primera instancia la determinación y cuantificación de las porfirias y patrones precursores no porfirínicos seguido de un análisis genético para la determinación de la mutación causante de la enfermedad.

 

El ataque agudo se da por un empeoramiento drástico del desequilibrio metabólico del grupo hemo, que tiene como consecuencia una acumulación en diferentes tejidos y un aumento de la excreción urinaria de precursores no porfirínicos [ácido -aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG)].

 

Para casos de urgencias los ensayos basados en el reactivo de Ehrlich como el de Watson-Schwart o el de Hoesch se pueden usar como una aproximación cualitativa rápida y de bajo coste usándose como guía para confirmar o descartar el ataque de porfiria de una forma rápida. En dichos ensayos el pirrol PBG que es incoloro forma un pigmento rojo-violeta tras la reacción con p-dimetilaminobenzaldehído3.

 

Pero estas técnicas no tienen sensibilidad y pueden mostrar falsos resultados.

 

El diagnóstico siempre debe confirmarse con pruebas específicas y cuantitativas de ALA y PBG en orina y de porfirinas en orina y heces.

 

Se toma una muestra de orina y se envía al laboratorio de referencia para que determine las concentraciones de ALA y PBG mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

 

Si hay fallo renal significativo los niveles de ALA y PBG deben medirse en suero.

 

Pero se deben tener en cuenta las situaciones en las que no se acumula PBG2:

  • En las porfirias ALA-D y en el envenenamiento con plomo se acumula ALA pero no PGB.
  • Pacientes tratados inmediatamente con arginina (disminuye muy rápido las concentraciones de ALA y PBG).
  • En algunos casos de CPH y PV en los que el aumento de ALA y PBG es momentáneo.
  • Si se originan altas concentraciones de urobilinógeno se da una reacción cruzada con el reactivo del ensayo.
  • Tirosinemia hereditaria.

 

Anteriormente se realizaba la recolección de orina de 24h para la determinación de ALA y PBG pero se dejó de hacer por el retraso en el diagnóstico.

 

Como el tratamiento es el mismo independientemente del tipo de porfiria aguda, debe darse comenzar a tratarse en cuanto se tiene la certeza del aumento de ALA y PBG en la orina, realizándose otras determinaciones a posteriori.

 

Si solo está aumentado el nivel de ALA se han de considerar otros trastornos como el envenenamiento por plomo antes de iniciar el tratamiento.

 

Para diferenciar el tipo de porfiria aguda se deben analizar la actividad media de porfobilinógeno desaminasa eritrocitaria y los niveles de porfirinas urinaria, plasmática y fecal en muestras tomadas antes de empezar el tratamiento con hemina3.

 

Las diferentes porfirias agudas muestran elevación de ALA y PBG durante el ataque agudo pero hay diferencias entre ellas.

 

-En la porfiria intermitente aguda la orina presenta altas concentraciones de ALA y de PBG, confirmando el diagnóstico al demostrar una disminución de la PBG desaminasa eritrocitaria (±50% de lo normal). Si hay valores normales de PBG desaminasa puede que se trate de una porfiria intermitente aguda en la que el defecto enzimático solo se presente en las células hepáticas3.

 

Si se trata de una intoxicación por plomo hay mayor elevación de ALA que de PBG y se confirma al detectar disminución de la actividad de la ALA-deshidratasa en eritrocitos (5% menor de lo normal)6.

 

En cualquier caso, se debe analizar la actividad enzimática y analizar el ADN para asegurar el diagnóstico del tipo de porfiria aguda y para identificar a familiares asintomáticos en riesgo de sufrir crisis.

 

Tratamiento:

El tratamiento indicado para todas las porfirias agudas es el mismo independientemente del autor consultado2:

  • Normosang cuyo principio activo es la Hemina. Este medicamento suprime la actividad de la enzima ácido delta-levulínico sintetasa por retroalimentación, reduciendo así la síntesis de porfirias y de precursores tóxicos del grupo hemo.
  • Ingesta alta de hidratos de carbono o dextrosa intravenosa si no se tolera la ingesta.
  • Controlar niveles de sodio.
  • Otros medicamentos para tratar los síntomas.

 

CONCLUSIÓN

Las porfirias agudas suelen tener un diagnóstico tardío debido a su poca incidencia en la población y a su sintomatología inespecífica. Pero si se trata a tiempo tiene un buen pronóstico.

 

Se observa la vital importancia del correcto diagnóstico y tratamiento de las porfirias agudas de inmediato, para lo que se deben divulgar entre la comunidad médica sus síntomas y su fisiopatología.

 

A pesar de ser una enfermedad poco común, sin tratamiento puede llegar a ocasionar el fallecimiento del paciente por lo que no se debe descartar como diagnóstico hasta estar completamente seguro de que no es la causante de la sintomatología.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Urbieta Echezarreta M., Sanchez Equira J.A. Porfirias. Libro electrónico de temas de urgencia. 2008. ISBN: 978-84-690-6958-5.
  2. 2.Mejía J.J., Jaramillo G, Gómez L.F., Jaramillo M.A., Caballero D. Porfirias agudas: manifestaciones inespecíficas y manejo terapéutico específico. Repert med cir. 2020; 29 (1): 19-1.
  3. Monroy Santoyo S. Porfirias agudas. An Med Asoc Med Hosp ABC. 2004; 49(2): 87-94.
  4. Sanjuan Herranz G., Castejón Ponce E., López-Vílchez M.A., Díaz-Ledo J., Herrero Mateu C., Vázquez Sánchez A., Mur Sierra A. Diagnóstico de la mutación responsable de porfiria aguda intermitente en un recién nacido. Anales de pediatría. 2011; 75 (1): 68-70.
  5. López Acosta O.A., Lemus Camargo E.L., Casallas Osario J.A. Porfiria intermitente aguda: presentación de un caso y revisión de la literatura. Acta Colombiana de Cuidado Intensivo. 2008; 8 (2): 110-115.
  6. Lozano L.A., Tovar P. O.J., Ortiz T.C.A. Porfiria aguda: reporte de caso y revisión de tema. Revista Med. 2008; 16 (1); 106-104.
  7. Porfirias agudas. Adaptado de: Thadani H., Deacon A., Peters T. BJM 2000; 320: 1647-1651.
  8. Mejía J.J., Jaramillo G, Gómez L.F., Jaramillo M.A., Caballero D. Porfirias agudas: manifestaciones inespecíficas y manejo terapéutico específico. Repert med cir. 2020; 29 (1): 19-1.

 

ANEXOS

Ciclo metabólico de las enzimas del hemo. Las enzimas involucradas en la síntesis del hemo se encuentran al lado izquierdo y el tipo de porfiria asociado con la deficiencia de cada enzima a la derecha. Las enfermedades en recuadro corresponden a las porfirias agudas7,8.