Evaluación de la efectividad del concentrado de complejo de protrombina humana en la recuperación de los parámetros de coagulación en hemorragia crítica.

AUTORES

1. Adriana Álvarez Nonay. F.E.A de Farmacia Hospitalaria. Departamento de Investigación, Desarrollo y Control de medicamentos. Facultad de Farmacia Universidad de Barcelona.
2. María Teresa Pérez Maroto. F.E.A Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario de Guadalajara.
3. Bruno Montoro Ronsano .F.E.A Farmacia Hospitalaria. Hospital Vall d´Hebron.
4. Josep María Suñé Negre. Departamento de Investigación, Desarrollo y Control de medicamentos. Facultad de Farmacia Universidad de Barcelona.

RESUMEN

Evaluación de la efectividad del Concentrado de Complejo de protrombina humana en la recuperación de los parámetros de coagulación en hemorragia crítica.

Objetivo: El objetivo del estudio fue analizar la efectividad del Concentrado de Complejo de protrombina humana (CCP) en hemorragia crítica en dos hospitales españoles.

Método: Estudio multicéntrico retrospectivo, analítico, observacional llevado a cabo entre enero de 2012 y diciembre de 2018.

Variable analizados: datos demográficos, indicación, marca comercial y dosis del CCP, tratamiento anticoagulante, tratamiento antiagregante, administración concomitante de vitamina K, tipo de hemorragia, Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA), tiempo de protrombina (TP), actividad de protrombina(ATP) e INR registrados antes de la administración del CCP y 24 horas después de la administración del CCP, supervivencia a las 24 horas de la administración del CCP. El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 1.2 de Jamovi®.

Resultados: Se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p< .001) en la diferencia del valor del INR, TP, TTPA, y ATP registrados a las 24 horas de la administración del CCP respecto a los valores previos a la administración del CCP. La supervivencia a las 24 horas tras la administración del CCP en la población de estudio con diagnóstico fue de 95,5%.

Conclusiones: En nuestra población de estudio, la administración de CCP ha demostrado revertir a la normalidad el patrón de la coagulación de la mayoría de los pacientes y un alto porcentaje de supervivencia en hemorragia crítica a las 24 horas de la administración.

PALABRAS CLAVE

Concentrado de complejo de protrombina humana, efectividad, hemorragia crítica.

ABSTRACT

Evaluation of the effectiveness of Human Prothrombin Complex Concentrate in the recovery of coagulation parameters in critical bleeding.

Objective: Retrospective, analytical, observational multicenter study carried out between January 2012 and December 2018.

Variable analyzed: demographic data, indication, trademark and dose of PCC, anticoagulant treatment, antiplatelet treatment, concomitant administration of vitamin K, type of bleeding, Activated Partial Thromboplastin Time (APTT), prothrombin time (PT), prothrombin activity (ATP) and INR recorded before CCP administration and 24 hours after CCP administration, survival 24 hours after CCP administration. Statistical analysis was performed using Jamovi® version 1.2

Results: Statistically significant differences (p <.001) were found in the difference of the INR, TP, APTT, and ATP values ​​recorded 24 hours after the administration of the CCP with respect to the values ​​prior to the administration of the CCP. Survival at 24 hours after administration of PCC in the study population with diagnosis was 95.5%.

Conclusions: In our study population, the administration of CCP has been shown to revert to normal the coagulation pattern of most patients and a high percentage of survival in critical bleeding 24 hours after administration.

KEY WORDS

Human prothrombin complex concentrate, effectiveness, critical bleeding.

INTRODUCCIÓN

Evaluación de la efectividad del Concentrado de Complejo de protrombina humana en la recuperación de los parámetros de coagulación en hemorragia crítica.

El concentrado de complejo protrombínico (CCP) es un fármaco derivado del plasma humano altamente purificado y con actividad hemostática. Contiene cuatro factores de la coagulación dependientes de la vitamina k: factor II, VII, IX y X, proteína C y proteína S1. Actualmente se encuentran comercializados en España tres presentaciones de CCP: Octaplex®, Beriplex, Prothromplex-T®^1,3.

Las indicaciones autorizadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recogidas en ficha Técnica de las presentaciones comercializadas recogen:

-Tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina, tales como el déficit causado por el tratamiento con fármacos antivitamina k (AVK), o en caso de sobredosis de AVK, cuando se requiere una rápida corrección del déficit.

– Tratamiento y profilaxis perioperatoria en casos de sangrados en la deficiencia congénita de alguno de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, cuando no se dispone de productos purificados del factor específico^1-3.

Otro uso ampliamente utilizado en la práctica clínica es el uso fuera de indicación “off-label” del CCP en el tratamiento de la hemorragia crítica, entendiendo como tal una hemorragia grave que compromete la vida con una pérdida sanguínea superior a 150 ml/min por más de 10min^4-6.

La hemorragia grave es una situación clínica que presenta una elevada mortalidad, su tratamiento requiere la reposición urgente de la sangre para conseguir el mantenimiento del volumen y la homeostasis, asegurando así la oxigenación de los tejidos y la vida del paciente⁷.

Esta indicación, aunque no está recogida en ficha técnica, está recogida en las guías de tratamiento clínicas americanas y las guías británicas recomendaron su utilización en pacientes con valores elevados de INR y sangrado mayor o con sangrados que comprometen la vida.

En pacientes con hemorragia crítica, se requiere la rápida reversión de la anticoagulación, que puede lograrse con la administración intravenosa de vitamina K junto con plasma fresco congelado o la administración de CCP^8-10.

OBJETIVO

El objetivo del estudio fue evaluar la efectividad de la administración del CCP en dos hospitales españoles en la recuperación de los parámetros de coagulación en pacientes con diagnóstico de hemorragia crítica.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio multicéntrico retrospectivo, analítico, observacional para analizar la efectividad del CCP en la recuperación de los parámetros de coagulación en el tratamiento de la hemorragia crítica.

Los criterios de inclusión de los pacientes en el estudio fueron los siguientes: pacientes adultos mayores de 18 años que habían recibido al menos una dosis de CCP confirmada y documentada con la historia clínica electrónica y el programa de dispensación electrónica de los respectivos Servicios de Farmacia Hospitalaria y diagnóstico de hemorragia crítica, entendiendo como tal, la presencia de hemorragia grave que pone en peligro la vida.Las hemorragias se clasificaron en cuatro categorías en función de la localización del sangrado: hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal, hemorragia interna o no visible, hemorragia externa o visible.

Se diseñó una hoja de cálculo de Microsoft Excel (97-2003) y se recogieron la siguientes variables de la historia clínica electrónica de cada uno de los paciente: datos demográficos, peso, comorbilidades asociadas: hipertensión arterial (HTA), di lipemia (DL), diabetes mellitus (DM) ,días de hospitalización, tratamiento con fármacos anticoagulantes y antiagregantes y tipo en el momento de presentar un episodio de sangrado, marca comercial del CCP recibido, dosis de CCP administrada, administración concomitante de vitamina K, tipo de hemorragia clasificado en 4 categorías, parámetros analíticos de coagulación recogidos antes de la administración del CCP e inmediatamente después de la administración del CCP (Tiempo de Tromboplastina parcial activada (TTPA),Tiempo de protrombina (TP), Actividad de Protrombina (AP), INR ( International normalized ratio)), supervivencia a las 24 horas de la administración del CCP.

Este estudio recibió la aprobación previa por parte del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital. No fue de aplicación la recepción de los consentimientos informados verbales o escritos de la población de estudio por tratarse de un estudio retrospectivo y observacional. El diseño del estudio permitió la disociación de los datos, garantizando que la información analizada no contuviera datos de carácter confidencial.

El análisis descriptivo de las variables cuantitativas se realizó mediante las pruebas de conformidad de Kolmogorov – Smirnov o Shapiro Wilk (pruebas de bondad de ajuste a una distribución normal), calculándose estadísticos de tendencia central (media o mediana) y de dispersión (desviación estándar o rangos intercuartílicos) en función de la distribución normal o no de las variables cuantitativas recogidas en el estudio. Para analizar la posible asociación entre variables cuantitativas y variables cualitativas se realizaron comparaciones de medias aplicando los Tests de T de Student y/o ANOVA cuando la distribución era normal y se aplicaron test no paramétricos: U de Mann-Whitney y/o Kruskall-Wallis cuando la distribución no era normal. El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 1.2 de Jamovi¹¹.

Resultados

Se incluyeron 132 pacientes con diagnóstico de hemorragia crítica para los cuales se había confirmado la administración de CCP mediante los registros de dispensación hospitalaria y la administración de enfermería recogida en historia clínica electrónica la administración de al menos una dosis de CCP. Durante el período de estudio, se incluyeron en el estudio 100 pacientes procedentes Hospital 1 y 32 pacientes procedentes del Hospital 2. La mediana de edad de los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fue de 77 años (RIC: 62-83 años). 73 pacientes (55,3 %) fueron hombres y 59 (54,7 %) fueron mujeres.

Respecto al diagnóstico recogido en el ingreso, 51 (38.6%) de los pacientes presentaban diagnóstico de hemorragia interna y/o no visible con una mediana de edad de 64 años (RIC:52-81), 39 pacientes presentaron hemorragia intracraneal con una mediana de edad de 81 años (RIC:76-85), 32 pacientes presentaron diagnóstico de hemorragia gastrointestinal con una mediana de edad de 78 años (RIC:74-82) años y 10 pacientes presentaron diagnóstico de hemorragia externa y/o visible con una mediana de edad de 68 años (RIC:57-77).

La distribución de comorbilidades en los pacientes en el momento del episodio hemorrágico fue de 75% HTA, 52,2% DL y el 35,9% de los pacientes presentaban DM.

De los 132 pacientes incluidos en el estudio, 89 (68,5%) estaban en tratamiento con fármacos anticoagulantes en el momento del episodio de sangrado crítico y 41 (31,5%) de los pacientes no estaban en tratamiento previo con fármacos anticoagulantes en el momento del episodio.

De los 89 (68.5%) pacientes que recibían tratamiento anticoagulante previo, 85 pacientes estaban anticoagulados con acenocumarol, 4 pacientes estaban anticoagulados con anticoagulantes de acción directa (1 paciente con apixabán, 1 paciente con rivaroxabán y 2 pacientes con dabigatrán) y 1 paciente con heparina de bajo peso molecular.

La mediana de edad de los pacientes con hemorragia crítica que se encontraban anticoaguladas fue de 80 años (RIC: 76-85) años frente a la edad de los pacientes que no recibían tratamiento anticoagulante que fue de 55 años (RIC: 46-64) años.

Respecto al tratamiento con fármacos antiagregantes plaquetarios, de los 132 pacientes incluidos en el estudio, 16 se encontraban en tratamiento con antiagregantes plaquetarios en el momento del episodio hemorrágico, siendo la antiagregación con ácido acetil-salicílico la más frecuente (12 pacientes).

La distribución del preparado comercial de CCP recibido en la población de estudio para el tratamiento de la hemorragia crítica fue de: 76 (57,6%) pacientes recibieron tratamiento con Prothromplex Inmuno Tim ®y 56 (42,4%) pacientes recibieron tratamiento con Octaplex®.

La dosis media de CCP recibida por pacientes fue de 1.214 UI ± 606 UI, siendo la mediana del nº de viales recibidos de 2 viales (RIC: 1-2). La dosis media de CCP recibida por Kg de peso fue de 15 UI/Kg ± 6,81 UI/Kg

Para la valoración de la efectividad de la administración del CCP se analizó la variación en todos los paramétros análiticos de coagulación antes de la administración del CCP e inmediatamente después de la infusión de CCP.

Para los valores de INR previos a la infusión de CCP la media fue de 2,63 ± 0,22 IC 95% (2,38-2,95) p<0,001.Tras la administración del CCP el INR medio registrado inmediatamente posterior a la administración 1,28 ± 0,06 IC 95% (1,23-1,33) p<0,001. Tabla 1.

Para los valores de TP previos a la infusión de CCP la media fue de 33,6 ±1,92IC 95% (26,2-32,4) p<0,001. Tras la administración del CCP los valores de TP medio fueron 16,6 ± 0,66 segundos IC 95% (14,9-16,3) p<0,001.Tabla 2.

Para los valores de TTPA previos a la infusión de CCP la media fue de 53,9 ± 2,11 IC 95% (47,5-54,5) p<0,001.Tras la administración del CCP los valores de TTPA medio fueron 37 ± 1,64 segundos IC 95% (33,4-36,5) p<0,001. Tabla 3

Para los valores de AP previos a la infusión de CCP la media fue de 37,5 ± 2, 30 (%) IC 95% (29-38,5) p<0,001. Tras la administración del CCP los valores de AP medio fueron 71,6 ± 1,91 (%) IC 95% (68-76) p<0,001. Tabla 4.

En la población de estudio, la supervivencia a las 24 horas tras la administración de CCP fue del 95,5% (126) de los pacientes.

CONCLUSIONES

El tratamiento precoz de la coagulopatía, junto con el rápido diagnóstico y el control del foco de sangrado son tres puntos clave en el manejo inicial de la hemorragia crítica^8-10,12-14. La estrategia de reemplazo inicial consiste fundamentalmente en la administración de concentrado de fibrinógeno ,de CCP y de plasma fresco congelado. La coagulopatía está relacionada con el shock y la pérdida de sangre, incluido el consumo de factores de coagulación y plaquetas y hemodilución. Además, la hiperfibrinólisis, la hipotermia, la acidosis y los cambios metabólicos afectan el sistema de coagulación. El objetivo de cualquier terapia hemostática es controlar el sangrado y minimizar la pérdida de sangre. Cada vez más guías clínicas destacan las ventajas del CCP frente al plasma, ya que se trata de un producto concentrado que no agrava la hemodilución ni tiene impacto en el balance hídrico del paciente^8-10,12-14.

En nuestra población de estudio, la administración de CCP ha demostrado revertir a la normalidad el patrón de la coagulación de la mayoría de los pacientes y un alto porcentaje de supervivencia en hemorragia crítica a las 24 horas de la administración.

BIBLIOGRAFÍA

1. FICHA TÉCNICA PROTHROMPLEX TOTAL 600 UI / 20 ML POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCIÓN INYECTABLE [Internet]. [cited 2019 Oct 21]. Available from: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/78913/FT_78913.html
2. FICHA TÉCNICA OCTAPLEX, 1000 UI, Polvo y disolvente para solución para perfusión.
3. FICHA TÉCNICA BERIPLEX 1000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCIÓN INYECTABLE [Internet]. [cited 2019 Oct 21]. Available from: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/76961/FT_76961.html
4. Gill R. Practical management of major blood loss [Internet]. Vol. 70, Anaesthesia. Anaesthesia; 2015 [cited 2021 May 26]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25440396/
5. Sorensen B, Fries D. Emerging treatment strategies for trauma-induced coagulopathy [Internet]. Vol. 99, British Journal of Surgery. Br J Surg; 2012 [cited 2021 May 26]. p. 40–50. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22441854/
6. Fries D. The early use of fibrinogen, prothrombin complex concentrate, and recombinant-activated factor VIIa in massive bleeding. Transfusion [Internet]. 2013 [cited 2021 May 26];53(SUPPL. 1). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23301979/
7. Quinlan DJ, Eikelboom JW, Weitz JI. Four-factor prothrombin complex concentrate for urgent reversal of vitamin K antagonists in patients with major bleeding. Vol. 128, Circulation. 2013. p. 1179–81.
8. Palmieri TL, Holmes JH, Arnoldo B, Peck M, Cochran A, King BT, et al. Restrictive transfusion strategy is more effective in massive burns: Results of the TRIBE multicenter prospective randomized trial. In: Military Medicine. Oxford University Press; 2019. p. 11–5.
9. Viberg B, Gundtoft PH, Schønnemann J, Pedersen L, Andersen LR, Titlestad K, et al. Introduction of national guidelines for restrictive blood transfusion threshold for hip fracture patients–a consecutive cohort study based on complete follow-up in national databases. J Orthop Surg Res. 2018 May 18;13(1).
10. María Fernández Cubero Dra Ana Medina Arteaga Dra Eva Mingot Castellano Manuel Isidro Muñoz Pérez J. GUÍA PRÁCTICA PARA MANEJO DE LA HEMORRAGIA MASIVA ÍNDICE 1. DEFINICIÓN DE HEMORRAGIA MASIVA. 2. ACTIVACIÓN SISTEMA DE ALERTA DE HEMORRAGIA MASIVA.
11. The jamovi project (2020). jamovi. (Version 1.2) [Computer Software].
12. Schöchl H, Nienaber U, Hofer G, Voelckel W, Jambor C, Scharbert G, et al. Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM ® )-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate. Crit Care. 2010 Apr 7;14(2).
13. Dirks J, Jørgensen H, Jensen CH, Ostrowski SR, Johansson PI. Blood product ratio in acute traumatic coagulopathy – effect on mortality in a Scandinavian level 1 trauma centre. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2010 Dec 7;18(1).
14. Wiegele M, Schöchl H, Haushofer A, Ortler M, Leitgeb J, Kwasny O, et al. Diagnostic and therapeutic approach in adult patients with traumatic brain injury receiving oral anticoagulant therapy: An Austrian interdisciplinary consensus statement. Vol. 23, Critical Care. BioMed Central Ltd.; 2019.

ANEXOS

Tabla 1: Asociación INR previo a la administración del CCP – INR inmediatamente posterior a la administración del CCP.

Tabla 2: Asociación TP (segundos) previo a la administración del CCP – TP (segundos) inmediatamente posterior a la administración del CCP

Tabla 3: Asociación TTPA (segundos) previo a la administración del CCP – TTPA (segundos) inmediatamente posterior a la administración del CCP

Tabla 4: Asociación AP (%) previo a la administración del CCP – AP (%) inmediatamente posterior a la administración del CCP.