Esclerodermia: aspectos conceptuales, epidemiológicos, etiopatogénicos y clínicos. Artículo monográfico.

17 noviembre 2021

AUTORES

Mónica Ferrer Gracia. Fisioterapeuta del Servicio Aragonés de Salud.
Laura María Cuadra Giménez. Fisioterapeuta del Servicio Aragonés de Salud.
María de las Mercedes Díez Angulo. Fisioterapeuta del Servicio Aragonés de Salud.
Alaitz Saiz Ferrer. Fisioterapeuta del Servicio Aragonés de Salud.
María Sanmartín Xifré. Fisioterapeuta de la Diputación General de Aragón.
Raúl Fernández Peñarroya. Fisioterapeuta de Globalitè Fisioterapia.

RESUMEN

La esclerodermia comprende un grupo heterogéneo de trastornos crónicos fibrosantes autoinmunes. Se caracterizan por esclerosis o endurecimiento de la piel, que puede afectar también a órganos internos. Debemos realizar una clasificación simple que distingue la esclerodermia localizada, cuya manifestación principal y única en la mayoría de los casos es la esclerosis cutánea, de la esclerosis sistémica, que se caracteriza además por la afectación visceral. Afecta principalmente a mujeres, siendo más frecuente la esclerodermia localizada que la sistémica. La etiología es desconocida y en su patogenia se han implicado daño microvascular, alteración inmunológica e hiperproducción de colágeno y proteínas en la matriz extracelular. En cuanto al desencadenante que pondría en marcha el proceso que llevaría a la fibrosis y desarrollo de la enfermedad, se cree en una interacción entre factores ambientales y genéticos. Puede ser multisistémica, siendo los órganos que más frecuentemente dañan la piel, el corazón, el pulmón, el riñón y el tracto digestivo. Tanto las manifestaciones clínicas como el curso de la enfermedad son heterogéneas.

PALABRAS CLAVE

Esclerodermia localizada, esclerosis sistémica, fibrosis, piel, órganos internos.

ABSTRACT

Scleroderma comprises a heterogeneous group of chronic autoimmune fibrosing disorders. They are characterized by sclerosis or hardening of the skin, which can also affect internal organs. We must make a simple classification that distinguishes localized scleroderma, whose main and unique manifestation in most cases is cutaneous sclerosis, from systemic sclerosis, which is also characterized by visceral involvement. It mainly affects women, with localized scleroderma being more frequent than systemic scleroderma. The etiology is unknown and its pathogenesis has involved microvascular damage, immunological alteration and hyperproduction of collagen and proteins in the extracellular matrix. As for the trigger that would set in motion the process that would lead to fibrosis and the development of the disease, an interaction between environmental and genetic factors is believed. It can be multisystemic, with the organs most frequently damaging the skin, heart, lung, kidney and digestive tract. Both the clinical manifestations and the course of the disease are heterogeneous.

KEY WORDS

Localized scleroderma, systemic sclerosis, fibrosis, skin, internal organs.

DESARROLLO DEL TEMA

El término esclerodermia es una palabra de origen griego que significa piel dura. Desde la antigüedad, se encuentran descripciones de pacientes con alteraciones cutáneas que pudieron haber sido casos de esclerodermia. Desde finales del siglo XIX, su reconocimiento se hizo certero y, en el siglo XX, el conocimiento sobre su patogenia y clasificación han permitido establecer pronósticos y tratamientos más precisos.

Dentro de la esclerodermia se incluye un amplio grupo heterogéneo de enfermedades crónicas autoinmunes del tejido conectivo de causa desconocida, que a su vez se las considera dentro de las enfermedades reumáticas.

Tienen una característica común, la fibrosis dérmica, que se manifiesta principalmente como endurecimiento de la piel con proliferación excesiva de colágeno.

En algunos casos, la fibrosis puede afectar a algunos órganos internos. Por eso, es necesario diferenciar entre esclerodermia localizada o morfea, cuya manifestación principal y única en la mayoría de los casos es el endurecimiento o la esclerosis cutánea, y la esclerodermia sistémica o esclerosis sistémica, que se caracteriza además por la afectación de órganos internos.

Es decir, son enfermedades fibrosantes del tejido conjuntivo que afectan principalmente a la piel, pero que también pueden implicar estructuras subyacentes como la grasa, las fascias, los músculos, los huesos, diversos órganos internos (tracto gastrointestinal, pulmón, riñón, corazón y otros), la membrana sinovial y los vasos sanguíneos¹.

Existen otras enfermedades que también pueden presentar cambios esclerodermiformes, son los llamados síndromes esclerodermiformes.

Aunque la morfea y la esclerosis sistémica demuestran la activación de vías inflamatorias y fibróticas similares, existen diferencias en las vías de señalización y firmas genéticas que indican que probablemente sean procesos biológicamente diferentes¹.

La esclerodermia puede llegar a ser una patología que produce discapacidad dependiendo de su evolución y las limitaciones que provoca en la vida diaria del afectado. La morfea puede causar una morbilidad significativa pero no afecta la mortalidad, mientras que la esclerosis sistémica tiene la mayor mortalidad específica por enfermedad de todas las enfermedades autoinmunes del tejido conjuntivo¹.

EPIDEMIOLOGÍA:

La esclerodermia tiene una baja prevalencia, por ello forma parte de las enfermedades raras.

La incidencia de la esclerodermia localizada se estima en 0,4 a 2,7 por 100.000 personas, con predominio para el sexo femenino de 2,4 a 4,2:1. Es dos a tres veces más frecuente que la esclerosis sistémica². Se observa en todas las edades, el pico en los niños está entre los 2 y 14 años y, en los adultos, entre los 40 y 50 años de edad^2,3.

La prevalencia de la esclerodermia localizada varía de acuerdo al tipo de presentación clínica, siendo la de tipo lineal más frecuente en niños y, la morfea en placas, en adultos^2,3. La edad de presentación de las variantes menos frecuentes de la esclerosis localizada es entre la tercera y cuarta década de la vida².

La esclerodermia localizada afecta a todos los grupos étnicos, pero parece ser más prevalente en la raza blanca. Se considera que tanto los niños como los adultos con esclerodermia localizada son más propensos a tener historia familiar de morfea u otras enfermedades inmunológicas como tiroiditis de Hashimoto, alopecia areata, vitíligo y diabetes tipo I, comparados con la población sana^2,3.

La esclerosis sistémica afecta con más frecuencia al sexo femenino (3-5:1), entre los 30 y 50 años, siendo el pico de diagnóstico en la cuarta y quinta década de la vida. Es infrecuente su aparición en la edad infantil.

Su incidencia y prevalencia presenta una alta variabilidad según la raza y la distribución geográfica, así como según los criterios utilizados para la clasificación de los pacientes. Se ha detectado una elevada prevalencia respecto a otros grupos étnicos entre los indios Choctaw de Norteamérica (4.690/1.000.000). Las formas limitadas de esclerosis sistémica son más frecuentes que las formas difusas en la raza caucásica. En la raza negra predominan las difusas, siendo además más graves y de inicio más precoz que en la población caucásica. En cuanto a la distribución geográfica, parece ser una enfermedad más frecuente en EEUU y Australia que en Europa y Asia. En EEUU, se ha descrito una incidencia de 19 casos/1.000.000 habitantes/año y una prevalencia global de 240 casos/1.000.000; mientras que en Europa, se ha estimado que su incidencia es de 4-12 casos/1.000.000 habitantes/año y su prevalencia de 70-150 casos/1.000.000⁴.

En la actualidad, las tasas de prevalencia se han visto modificadas por dos factores fundamentales, que son: un diagnóstico más precoz y una mejora clara en la supervivencia. En España, se ha descrito una incidencia entre 12 y 23/1.000.000 habitantes/año, y una prevalencia entre 149 y 277/1.000.000 ⁴.

Según la Sociedad Española de Esclerodermia, esta patología afecta a 3 de cada 10.000 habitantes, con un total de casi 14.000 personas en nuestro país y 2,5 millones en el mundo.

ETIOPATOGENIA:

Hasta la actualidad, no existe ninguna hipótesis unificada que explique su patogenia. Sin embargo, se dan anormalidades fundamentales en tres tipos de células, que están íntimamente implicadas en el desarrollo de las manifestaciones clínicas y patológicas de la enfermedad. Estos tipos de células son: fibroblastos, células endoteliales y células del sistema inmunológico, principalmente linfocitos T y B. Las alteraciones funcionales en estas células ocasionan la característica tríada de cambios patológicos en la enfermedad, que son: importante fibrosis cutánea y visceral, obliteración de la luz de pequeñas arterias y arteriolas, y anormalidades en la inmunidad humoral y celular. Estos tres eventos patológicos pueden ocurrir y progresar en forma independiente⁵.

Entre los posibles agentes causales se habla de factores genéticos y ambientales que contribuyen a su desarrollo ^4,5.

El daño vascular con proliferación de la íntima es una de las alteraciones iniciales en la patogénesis de la esclerodermia, afectando principalmente a las pequeñas arteriolas y es mediado por citoquinas y quimioquinas producidas por linfocitos activados y por anticuerpos contra células endoteliales⁶.

La respuesta inflamatoria está mediada fundamentalmente por linfocitos T CD4+ y se produce una hiperactivación de células B con producción de autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares -ANA-, anti-Scl-70, anticentrómero, anti-ARN polimerasa I y III, entre otros)⁶.

La fibrosis es el paso final en la patogénesis de la esclerodermia, responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Puede exacerbar por alteraciones intrínsecas de los fibroblastos o fracaso en los mecanismos intrínsecos que regulan la activación de los fibroblastos. Existe una alteración de la regulación de los genes que sintetizan colágeno, principalmente del factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-ß) que se produce en grandes cantidades, aumenta la síntesis de matriz extracelular, disminuye la producción de metaloproteinasas y estimula la producción de inhibidores de proteasas que previenen que se destruya la matriz extracelular⁷. El TGF-ß también regula el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). La expresión aumentada de PDGF promueve la proliferación de células endoteliales y disminuye el factor de crecimiento vascular endotelial, responsable de la neovascularización⁶.

Se desconoce la causa que inicia la lesión, pero las evidencias actuales sugieren que el agente etiológico, directamente o a través de mecanismos inmunes, dañaría las células endoteliales, lo cual induciría fenómenos inflamatorios y autoinmunes capaces de activar los fibroblastos⁶.

Los factores de riesgo de la esclerodermia localizada son: traumas mecánicos (como el provocado por la inyección de las vacunas), irradiación (como en el tratamiento de cáncer de mama), medicamentos, infección y autoinmunidad².

Entre los factores ambientales que se han descrito como posibles causas de la esclerosis sistémica están: los ocupacionales (exposición a sílice, cloruro de vinilo, resinas y solventes orgánicos), los infecciosos (especialmente citomegalovirus y parvovirus B19) y los no ocupacionales/no infecciosos (fármacos, pesticidas, siliconas)^8,9.

Tampoco se excluye la posibilidad de que la enfermedad se desencadene por un agente tóxico, dadas las similitudes entre la esclerodermia y algunas enfermedades producidas por sustancias tóxicas, como el síndrome del aceite de colza o el síndrome mialgia o eosinofilia⁸.

En cuanto a los factores genéticos, el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II ha sido el más asociado con mayor frecuencia, aunque también se han descrito otros genes no HLA (IRF5, STAT4), mecanismos epigenéticos (no implican alteraciones en la secuencia del ADN, sino en la expresión del ADN y de varios micro-ARN) y el microquimerismo de células fetales (presencia de células fetales en tejidos maternos y viceversa, provocando reacción de injerto contra huésped). El género femenino es otro factor genético importante⁶.

La agrupación familiar de la enfermedad (el riesgo relativo de padecer la enfermedad es 15 veces mayor en hermanos de pacientes y 13 veces mayor en familiares de primer grado, y la concordancia para la presencia de autoanticuerpos específicos de esclerosis sistémica en gemelos monocigóticos puede llegar al 90%), la alta frecuencia de otras afecciones autoinmunitarias (como lupus) en familiares de pacientes afectados de esclerodermia y las diferencias fenotípicas entre razas y grupos étnicos (mayor prevalencia en afroamericanos e indios Choctaw) indican que existen factores genéticos implicados en la inducción de la esclerodermia^8,10.

El espectro clínico heterogéneo de la esclerodermia responde a una etiopatogenia distinta en cada individuo, así como a eventos complejos que pueden ocurrir en fases iniciales de la enfermedad y no a una patogenia única⁵.

Parece ser que la esclerodermia localizada y la esclerosis sistémica se desarrollarían en forma similar, condicionadas por una predisposición por historia familiar, autoinmunidad, microquimerismo, etc., y serían iniciadas por factores de exposición ambiental, infecciones, drogas, traumas, radiación, etc.; aunque ambas se diferenciarán en la ubicación y extensión de la esclerosis, la afectación vascular en las primeras, las vías de señalización y las firmas genéticas¹¹.

A pesar de las diferencias clínicas entre ambas, las características histopatológicas de las lesiones en la piel son muy difíciles de distinguir y ambas condiciones se caracterizan por presencia de un infiltrado de linfocitos T CD4+, exceso en la producción de colágeno de tipo I y III, y depósito de matriz extracelular². Como diferencias a nivel histopatológico, encontramos que en la esclerosis sistémica los infiltrados inflamatorios son menores, así como los depósitos de colágeno, especialmente en los dedos. Sin embargo, las alteraciones vasculares son más prominentes, como ocurre en la fibrosis intimal en arterias y arteriolas¹¹.

En cuanto a las características serológicas, en la esclerosis sistémica existen anticuerpos muy específicos, los anticentrómero en las formas limitadas y los anti-Scl-70 en las difusas. En cambio, en la morfea no se encuentran anticuerpos específicos, aunque sí hay hallazgos de autoinmunidad que ponen de manifiesto que los autoanticuerpos más frecuentes en ella son los ANA en patrón homogéneo y los anticuerpos antitopoisomerasa II alfa².

CLASIFICACIÓN:

La clasificación de esta patología ha sido muy discutida y aún los autores difieren para establecer de manera definitiva alguna clasificación.

La esclerodermia se clasifica en dos grandes grupos, la esclerodermia localizada y la esclerodermia sistémica.

La esclerodermia localizada, también conocida como morfea, se puede clasificar a su vez en varios tipos, caracterizados todos ellos por engrosamiento de la piel con cantidades aumentadas de colágeno en lesiones induradas. La fibrosis se localiza exclusivamente en la piel y tejidos adyacentes, sin afectación visceral, aunque puede dar alguna manifestación sistémica. Tiene mejor pronóstico que la esclerodermia sistémica. Las formas superficiales se resuelven para los 3 años y son benignas¹².

Dentro de la esclerodermia localizada, distinguimos los siguientes subtipos:

Morfea circunscrita o morfea en placas. Es la variante más común en los adultos, se presenta con menos de tres placas localizadas principalmente en el tronco o las extremidades. Tiene dos variantes, superficial y profunda:
La variante superficial es la más frecuente, compromete a la epidermis y la dermis, y las placas iniciales tienen un borde inflamatorio o violáceo, aunque algunas lesiones se pueden presentar como máculas eritematosas o hiperpigmentadas de color café sin induración.
La variante profunda afecta la dermis y el tejido subcutáneo, y puede o no comprometer la fascia subyacente y el músculo. La piel suprayacente puede no estar comprometida o presentarse como una piel atrófica y endurecida. Pueden desarrollar placas en zonas de presión, como la cadera, la cintura y la región inframamaria, lo que corresponde a un fenómeno de Koebner. En muchos casos, puede haber períodos prolongados de inactividad de la enfermedad, pero pueden desarrollar nuevas lesiones durante toda la vida.
Morfea generalizada. Es una variante rara (7-9% de los pacientes con morfea). Se define como más de cuatro placas induradas, mayores de 3 cm o que afecten dos o más partes del cuerpo, respetando cara y manos. Clínicamente, se presenta como placas ligeramente inflamadas, pigmentadas y mal definidas. La piel se palpa engrosada y adherida a los planos profundos. Generalmente se localizan en el tronco, aunque puede afectar otras áreas como las extremidades. Los signos de inflamación aguda, como edema y eritema, suelen estar ausentes. El compromiso de la piel se limita a la dermis y rara vez afecta el tejido subcutáneo. Tienen mayor tendencia a presentar síntomas sistémicos como fatiga, mialgias y artralgias, y mayor predisposición a tener serología positiva para autoanticuerpos (especialmente para ANA). Por eso, a veces cuesta diferenciarla de la esclerodermia sistémica; sin embargo, los pacientes con morfea generalizada no presentan fenómeno de Raynaud, esclerodactilia o cambios capilares en el lecho ungular; además, la cara suele respetarse y no presenta la desaparición de las arrugas de expresión y el adelgazamiento de los labios, que es típico de la esclerosis sistémica.
Morfea lineal. Es la variante más común en los niños (41,8-67% de los casos de morfea). Se suele presentar como una lesión única, generalmente unilateral y de distribución lineal, que se localiza en cara, cuero cabelludo (área fronto-parietal) o extremidades. Muchas veces, estas lesiones lineales siguen las líneas de Blaschko. Tiene varias formas de presentación, que son:
Morfea lineal que compromete extremidades. Son placas atróficas lineales profundas, mal definidas, con alteración de la pigmentación, que interfieren con el crecimiento de la extremidad produciendo divergencia de longitud entre ambas extremidades, deformidades y contracturas articulares, lo cual está producido por la atrofia del músculo y el hueso subyacente.
Morfea en golpe de sable (coup de sabre). Se presenta generalmente en la línea media de la frente, pero también puede comprometer el cuero cabelludo en forma de placas alopécicas atróficas en patrón lineal y la cara, siendo las mejillas, la nariz, el labio superior y los ojos las áreas más afectadas. El compromiso más temido es el del sistema nervioso central. Recibe este nombre por el carácter unilateral de las lesiones, su preferencia por la región parietal y la tendencia a deformar el hueso dando lugar a lesiones deprimidas.
Hemiatrofia facial progresiva. Conocida también como síndrome de Parry-Romberg. Se caracteriza por atrofia facial unilateral que afecta la piel, el tejido subcutáneo, la grasa, el músculo y, en algunas ocasiones, estructuras osteocartilaginosas. Esto se traduce clínicamente en cambios mínimos o ausentes en la superficie cutánea, aunque sí se produce atrofia y deformidades faciales. Suele ser de resolución espontánea y compromete preferentemente los dermatomas de una o varias ramas del quinto par craneal. Esto favorece la aparición de alteraciones oculares como endoftalmos, uveítis, parálisis de la musculatura ocular, ptosis o síndrome de Horner. También de deformaciones de la mandíbula con la consecuente mala oclusión dental, implantación inadecuada de los dientes, atrofia de las raíces o retraso en la aparición de los dientes. Este trastorno predomina en mujeres y se presenta generalmente en la primera o segunda década de la vida, progresa lentamente en 2 a 20 años para luego entrar en una fase estacionaria o de meseta.
Morfea panesclerótica. Variante inusual, es la forma más debilitante de la enfermedad. Generalmente se presenta en la infancia, aunque también se ha descrito en adultos. Es típico que las placas se localizan en las superficies extensoras de las extremidades y el tronco, respeta la punta de los dedos de las manos y los pies, y no hay presencia de fenómeno de Raynaud. La clínica es similar a la de la morfea generalizada, pero en este caso se encuentra un compromiso mayor y mucho más extenso, no solo de la piel y el tejido celular subcutáneo, sino también de estructuras más profundas como los músculos, los tendones y los huesos, lo cual lleva a una gran morbilidad producida por la atrofia muscular, las contracturas articulares y las úlceras que no cicatrizan. Además, hay mayor riesgo de desarrollar carcinoma escamocelular sobre las placas panescleróticas de larga evolución (anualmente 6,7 % de los pacientes).
Morfea mixta. Se produce hasta en el 15 % de los pacientes con morfea y es una combinación de dos o más de las variantes anteriormente descritas^2,12,13,14.

La esclerodermia sistémica, también conocida como esclerodermia generalizada, esclerosis sistémica o esclerosis sistémica cutánea, es la enfermedad más grave dentro del espectro de esclerodermia y representa un reto clínico con alta morbilidad y mortalidad. Se considera una enfermedad del tejido conectivo, que conlleva una serie de complicaciones. Se caracteriza por fibrosis de la piel y de algunos órganos internos. Clínicamente es muy heterogénea, por lo que se establece una subclasificación en la que los grupos tienen un perfil característico de autoanticuerpos, manifestaciones orgánicas y patrón capilaroscópico⁶.

De esta forma, dentro de la esclerosis sistémica, distinguimos los siguientes subtipos:

Esclerodermia sistémica cutánea limitada. A menudo, pasa desapercibida durante mucho tiempo. Se caracteriza por un endurecimiento de la piel, no excesivo pero persistente, en zonas acras, distales a codos y/o rodillas, y en la cara. La afectación dérmica aparece lentamente a lo largo de los años. Las complicaciones viscerales son menos frecuentes y tardías (después de 10-15 años). No parece que exista correlación entre el grado de endurecimiento de la piel y el de afectación de los órganos internos. El órgano más frecuentemente dañado es el tracto gastrointestinal, particularmente el esófago, con malabsorción y episodios suboclusivos. Le sigue la enfermedad pulmonar intersticial. La afectación cardiaca es relativamente rara, pero con relativa frecuencia se desarrolla una hipertensión arterial pulmonar severa y cirrosis biliar primaria. La presencia y una rápida progresión de la disnea a largo plazo, especialmente si coexiste con una insuficiencia cardiaca, suele sugerir la existencia de hipertensión arterial pulmonar y un mal pronóstico. El síndrome de CREST es una entidad englobada en la esclerosis sistémica limitada, acrónimo de Calcinosis, Raynaud, afectación Esofágica, eSclerodactilia y Telangiectasias.
Esclerodermia sistémica cutánea difusa. Tiene un curso clínico mucho más grave y agresivo que la forma limitada. Se caracteriza por la existencia de lesiones cutáneas simétricas, difusas, que incluyen la cara, regiones proximales de miembros (aunque en ocasiones respeta los dedos) y el tronco, y endurecimiento de la piel, que suele progresar rápidamente a lo largo de semanas o meses. La afectación visceral es precoz, paralela a la dérmica, siendo muy frecuente en pulmón (alta frecuencia de fibrosis pulmonar grave) y algo menos en tracto gastrointestinal, corazón y riñón. La rapidez del cambio y el grado de daño de los órganos se correlaciona, a diferencia de la forma clínica limitada, con el grado y la extensión del endurecimiento de la piel. Las lesiones orgánicas que surgen al inicio condicionan el curso posterior de la enfermedad.
Esclerodermia sine. Grupo pequeño (5%), con características vasculares (fenómeno de Raynaud) y serológicas (ANA+) de esclerosis sistémica, pero sin afectación cutánea. Caracterizada por la presencia de los síntomas típicos ligados al daño de sistemas y órganos internos (frecuente enfermedad pulmonar intersticial), pero sin lesiones cutáneas o mínima tumefacción en los dedos.
Síndrome de superposición. Se presenta uno de los tres subtipos clínicos de la esclerosis sistémica con síntomas y signos de otra u otras enfermedades sistémicas del tejido conectivo, normalmente artritis reumatoide, dermatomiositis o lupus eritematoso sistémico.
Pre-esclerodermia o síndrome de alto riesgo de desarrollo de esclerosis sistémica. Caracterizado por la presencia de fenómeno de Raynaud, autoanticuerpos específicos para la esclerosis sistémica y alteraciones capilaroscópicas, pero sin esclerosis de la piel ni daños orgánicos. La mayoría (65-80%) de estos casos acabarán desarrollando esclerosis sistémica, principalmente la forma limitada^6,15.

Dentro de las características de la esclerosis sistémica cutánea limitada, se encuentran:

Fenómeno de Raynaud de varios años de evolución.
Afectación cutánea estable o lentamente progresiva limitada a la cara, los antebrazos, las manos y los pies (distribución acral).
Manifestaciones articulares ausentes.
Capilaroscopia ungueal con dilatación, sin desaparición de asas capilares.
Afectación de órganos internos ausente o tardía: incidencia de hipertensión arterial pulmonar tardía (10-15%), con o sin calcificación cutánea, enfermedad gastrointestinal, telangiectasias (síndrome de Crest) o enfermedad intersticial pulmonar. Rara afectación renal.
Anticuerpos anticentrómero positivos en 70-80% de los casos.
Supervivencia alrededor del 70% ¹⁶.

Dentro de las características de la esclerosis sistémica cutánea difusa, se encuentran:

Fenómeno de Raynaud seguido de cambios cutáneos edematosos de menos de un año de evolución.
Afectación cutánea rápidamente progresiva de inicio proximal a la articulación MC y MTF extendiéndose a toda la extremidad en menos de un año. Afecta también cara, tronco y abdomen.
Manifestaciones articulares con roces tendinosos.
Capilaroscopia ungueal con áreas de dilatación, con desaparición de asas capilares.
Afectación temprana y significativa de órganos internos: afectación renal, fibrosis pulmonar, afectación gastrointestinal difusa y miocárdica.
Anticuerpos antitopoisomerasa I (anti-Scl-70) positivo en 30% de los casos.
Supervivencia alrededor del 50%¹⁶.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

La esclerodermia localizada es un trastorno fibrosante que afecta la piel, el tejido celular subcutáneo, el hueso subyacente, rara vez la cabeza y la cara, y puede afectar el sistema nervioso central, dando síntomas sistémicos, como malestar general, fatiga, artralgias y mialgias, así como se pueden encontrar autoanticuerpos circulantes positivos².

La esclerodermia localizada tiene una fase inflamatoria o activa al principio, que corresponde clínicamente a placas eritematosas o violáceas oscuras. Con el tiempo, el centro de estas lesiones se torna blanco y esclerótico, y característicamente los bordes adquieren una conformación en anillo de color violáceo. Después de la fase activa de la enfermedad, el daño resultante se manifiesta como placas hipopigmentadas o hiperpigmentadas postinflamatorias escleróticas, generalmente sin anexos pilosos y anhidróticas, esto secundario al abundante depósito de colágeno, el cual destruye los folículos pilosos y demás anexos epidérmicos perilesionales. Estas lesiones comprometen principalmente tronco, mamas, extremidades y el área entre la cadera y la región inguinal. Las manos, los pies y la cabeza, por lo general, están respetados². La esclerodermia localizada no tiene repercusión sistémica grave, salvo algunas excepciones, pero sí puede ser causa de una gran morbilidad, ya que las lesiones, sobre todo las de cara y extremidades, pueden ser deformantes y generar una gran limitación funcional. Además, entre más extensa y profunda sea la afectación del proceso fibroso, mayor será la posibilidad de detectar alguna alteración en órganos internos. Por esta razón, las manifestaciones extracutáneas de la esclerodermia localizada, como la fatiga, las mialgias y las artralgias, son más frecuentes en la morfea en placas variante profunda, la lineal y la generalizada. En la esclerodermia lineal, se producen sobre todo en su forma en golpe de sable y en la hemiatrofia facial progresiva, destacando complicaciones neurológicas, oftalmológicas, autoinmunitarias y psicológicas².

Entre las manifestaciones neurológicas (20%), destacan: epilepsia, migraña, neuralgias, parestesias de diversos pares craneales y alteraciones electroencefalográficas y en diversas pruebas de imagen. Entre las manifestaciones oftalmológicas (15%), destacan: esclerosis de las estructuras de los anexos, inflamación del segmento anterior, uveítis anterior y asociación con complicaciones neurológicas. En cuanto a las alteraciones autoinmunitarias, los adultos (10,6%) y los niños (12-23,8%) con morfea tienen una mayor prevalencia de trastornos autoinmunitarios en sus familias, en comparación con la población general, y el 1% de los pacientes tiene un familiar en primero o segundo grado de consanguinidad con esta enfermedad. Entre las complicaciones psicológicas, destacan: depresión y ansiedad².

La esclerodermia sistémica es también una enfermedad fibrosante, pero de compromiso sistémico. Se caracteriza por fibrosis difusa, cambios degenerativos y anomalías vasculares en la piel, las articulaciones y los órganos internos, especialmente en el esófago, el intestino, los pulmones, el corazón y los riñones. Los síntomas más característicos incluyen: fenómeno de Raynaud, poliartralgia, disfagia, pirosis, hinchazón y engrosamiento de la piel y contracturas de los dedos. La afectación pulmonar, cardiaca y renal son responsables de la mayoría de los casos de muerte asociados a la esclerosis sistémica.

Por tanto, la esclerosis sistémica se caracteriza por un engrosamiento cutáneo generalizado con mayor o menor afectación visceral, cuya evolución determinará la gravedad de la misma. Cuando la progresión es lenta, puede tardar varias décadas en manifestarse el desarrollo de afectación visceral y el pronóstico varía en función de la extensión de la enfermedad. Sin embargo, los cuadros que progresan rápidamente son a menudo fatales. Además, la esclerosis sistémica puede superponerse con otras afecciones reumáticas de origen autoinmune, como la esclerodermatomiositis y la enfermedad mixta del tejido conjuntivo.

La esclerosis sistémica tiene formas de presentación, manifestaciones clínicas y curso evolutivo muy heterogéneos. Al contrario que otras enfermedades autoinmunes, no suele cursar en brotes. La afectación general con astenia, malestar difuso y pérdida de peso son frecuentes al inicio de la esclerodermia sistémica, especialmente en la difusa. Estos síntomas son, por sí solos, causa importante de la disminución de la calidad de vida de los afectados⁶.

Dentro de las manifestaciones clínicas más importantes de la esclerosis sistémica distinguimos:

Afectación vascular. El fenómeno de Raynaud es el síntoma más precoz, aparece en el 100% de las esclerosis sistémicas limitadas y en el 70% de las difusas. Se caracteriza por episodios vasoespásticos en zonas acras (manos y pies), con palidez, seguido de cianosis (debido a la isquemia) y finalmente reperfusión con hiperemia. Durante un episodio, los dedos de las manos y los pies cambian de color, pudiendo pasar del blanco al azul y después al rojo, en una secuencia característica. Se desencadena por frío o estrés y se acompaña de hinchazón, entumecimiento y sensación de frío. Suele existir afectación bilateral de los dedos de la mano y también del pie. El episodio suele durar entre unos pocos segundos hasta varios minutos, raramente más de 15. Una vez acaba el episodio de vasoconstricción y la sangre vuelve a su flujo normal, es frecuente sentir disestesias y dolor pulsante en los dedos. Puede aparecer en otras partes acras (punta de la nariz, lóbulo de la oreja, etc.) y se ha descrito también en algunos órganos como riñón, corazón o pulmón. Con la isquemia crónica, los dedos se afilan progresivamente y pueden aparecer úlceras en los pulpejos de los dedos y en la superficie extensora de metacarpofalángicas e interfalángicas. Estas lesiones cicatrizan con dificultad y pueden sobreinfectarse, producir osteomielitis y, en casos más graves, gangrena y amputación de los dedos. La lesión estructural del fenómeno de Raynaud es visible con capilaroscopia periungueal, que puede mostrar dilataciones (megacapilares), áreas avasculares, microhemorragias y capilares ramificados, con desestructuración de la arquitectura capilar. Hace unos años se propusieron tres patrones capilaroscópicos: precoz, activo y tardío, asociados al estadio evolutivo de la enfermedad, aunque dicha asociación nunca se ha validado. En la esclerosis sistémica limitada, los capilares están globalmente disminuidos y dilatados, con formación de megacapilares y, en la difusa, hay extensas zonas avasculares y capilares ramificados, con escasas dilataciones. Curiosamente, su ausencia se ha asociado a un mayor riesgo de afectación renal. Su manifestación puede preceder en muchos años a la aparición de la esclerosis sistémica.

En la piel pueden verse dilataciones capilares, las telangiectasias, que son redondeadas y de bordes nítidos, a diferencia de las arañas vasculares. Se localizan preferentemente en cara, escote, palmas y tronco.

Afectación cutánea. En la esclerosis sistémica limitada, se produce un engrosamiento lentamente progresivo de la piel en zonas distales de manos y pies y en la cara. En la esclerosis sistémica difusa, el endurecimiento dérmico progresa rápidamente en semanas o meses desde manos y pies a brazos, piernas y tronco. La extensión de la afectación cutánea se asocia con la supervivencia. La lesión cutánea evoluciona en 3 fases:

Fase incipiente y edematosa. La piel está tensa con presencia de un edema difuso e indoloro, sin fóvea. Se caracteriza por hinchazón de partes blandas y el prurito intenso, este último más característico de la esclerosis sistémica difusa. Se afectan principalmente los dedos de las manos (dedos en salchicha), la porción distal de las extremidades y la cara. Existe hiperpigmentación difusa de la piel y síndrome del túnel carpiano. Presenta artralgias, debilidad muscular, fatiga y menor movilidad muscular.
Fase indurativa, esclerótica o fibrótica. El edema es sustituido por un engrosamiento endurecido de la dermis, que hace perder los pliegues cutáneos. La elasticidad y la adherencia a estructuras subcutáneas también se pierde, siendo imposible pellizcar la piel. Cuando se afectan los dedos de las manos se denomina esclerodactilia, en la que se dificulta la movilidad de los dedos, especialmente la extensión, apareciendo contracturas en flexión y progresivas. La cara adquiere un aspecto inexpresivo, “cara en máscara”, con pérdida de los pliegues fisiológicos, proporcionando en un principio un aspecto de falsa juventud, con piel tensa, nariz afilada y ganchuda, boca estrecha con pliegues radiales en contorno y dificultad para abrirla (microstomía) y sacar la lengua. Desaparece el pelo y la sudoración en las extremidades. Pueden aparecer trastornos, por exceso o defecto de pigmentación, por lo que la piel puede adoptar un aspecto en “sal y pimienta” y el “signo del cuello” (bridas endurecidas que se ven en extensión forzada), especialmente en la esclerosis sistémica difusa. Los dedos se afilan progresivamente, pudiendo aparecer úlceras en las zonas distales (pulpejos) o sobre prominencias óseas, lo que les hace más vulnerables a los traumatismos. Las muñecas, codos, hombros, cintura pélvica, rodillas y tarsos se vuelven rígidos.
Fase atrófica. El engrosamiento dérmico desaparece, la piel se reblandece y adelgaza, tiene un brillo especial debido a la atrofia y vuelven a aparecer los pliegues cutáneos, aunque la epidermis y los anejos cutáneos permanecen atróficos. Hay atrofia de las puntas de los dedos, de la uñas y acortamiento de las falanges distales. Pueden aparecer mialgias y artralgias. En las mejillas, dorso de nariz, frente y labios suelen observarse telangiectasias o arañas vasculares. La calcinosis es frecuente sobre prominencias óseas de dedos, antebrazos, codos, rodillas y zonas paravertebrales, y suele aparecer después de años de evolución de la enfermedad. La piel sobre la que asientan estos depósitos de sales cálcicas se enrojece y acaba ulcerándose, con presencia de una secreción blanca y espesa que contiene cristales de hidroxiapatito, originándose el síndrome de Thibierge y Weissenbach, calcinosis intensa de la esclerosis sistémica.

La escala más utilizada para medir el grado y la extensión de la afectación cutánea es la de Rodnan modificada (mRss), que evalúa por palpación 17 áreas anatómicas: cara, tórax anterior, abdomen anterior y 7 sitios de forma bilateral incluyendo brazo, antebrazo, dorso de mano, dedos, muslos, pierna y dorso del pie. Para el registro del engrosamiento de la piel se usa la siguiente escala de valores: 0 (piel normal), 1 (leve engrosamiento), 2 (moderado engrosamiento, no se pliega) o 3 (severo engrosamiento, no se mueve). La suma de los mismos tiene un rango de 0 a 51; a mayor puntuación, mayor es el grado de engrosamiento de la piel¹¹.

Afectación musculoesquelética. La manifestación más frecuente son las contracturas secundarias a la fibrosis, principalmente en manos y codos. La afectación articular, muscular o tendinosa es más frecuente en la esclerosis sistémica difusa, en la que es característica la afectación tendinosa con “roces articulares” (que pueden oírse y sobre todo palparse), las contracturas articulares y la acroosteólisis. La afectación articular aparece en el 46-97% de los casos, con artralgias y rigidez matutina, en fases tempranas de la enfermedad. Puede aparecer dolor en varias articulaciones al mismo tiempo, de forma simétrica, afectando tanto a grandes como pequeñas. La artritis es infrecuente, pero cuando aparece es similar a la artritis reumatoide y puede originar erosiones hasta en el 40% de estos casos. La presencia de uno o más roces tendinosos es un factor de mal pronóstico y se asocia con afectación grave vascular, muscular y renal. Los roces afectan preferentemente a las vainas tendinosas de los flexores de las manos, tibial anterior o músculos peroneos. La afectación tendosinovial se expresa en forma de síndrome del túnel carpiano, manifestado como roces de fricción de los tendones que transmiten una sensación correosa, predominantemente sobre muñecas, dedos, rodillas o tobillos; aparece en el 60% de los pacientes con esclerosis sistémica difusa, pero en menos del 10% de aquellos con la forma limitada. Debido a la isquemia digital crónica puede aparecer resorción ósea de las falanges distales de los dedos (acroosteólisis) en esclerosis sistémica de larga evolución, asociada a úlceras digitales. La afectación muscular más frecuente es la atrofia muscular por desuso. Algunos pacientes, sobre todo en la esclerosis sistémica difusa precoz, desarrollan una miopatía inflamatoria, indistinguible de la idiopática.

Afectación gastrointestinal. Es la más frecuente, tras el fenómeno de Raynaud y la afectación cutánea. Puede presentarse en cualquier región del tubo digestivo, pero las zonas más afectadas son el esófago y el esfínter anal. A nivel bucal, hay una desaparición paulatina de las papilas en la lengua, con deterioro del gusto, engrosamiento de la membrana mucosa que cubre los procesos alveolares, pérdida de su placa cortical y gingivitis, que facilita la pérdida de piezas dentales. El esófago se afecta en el 75-90% de los pacientes, desde el inicio de la enfermedad, con disminución de la presión del esfínter esofágico inferior y ausencia de peristaltismo en los dos tercios distales del esófago. Sin embargo, sólo la mitad de los casos manifiesta síntomas: disfagia para sólidos, regurgitaciones, reflujo gastroesofágico, pirosis y dolor retroesternal. El reflujo gastroesofágico puede complicarse con tos nocturna por el decúbito, neumonías por microaspiración, esofagitis erosiva, estenosis esofágica, hemorragia y esófago de Barrett (10-40% de los pacientes). La afectación del estómago es poco frecuente, aunque pueden existir hipomotilidad y sintomatología generalmente leve como dispepsia, saciedad precoz, etc., en al menos el 50% de los pacientes, pudiendo complicarse con gastroparesia. También pueden aparecer telangiectasias en la mucosa gástrica, las cuales cuando son muy abundantes y prominentes originan el “estómago en sandía” o ectasia vascular gástrica antral, que pueden producir anemia ferropénica por sangrado crónico o hemorragia digestiva aguda. El duodeno está afectado con mayor frecuencia que el estómago, dando lugar a sensación de plenitud postprandial, náuseas, vómitos y anorexia. Excepcionalmente, la fibrosis duodenal extensa puede provocar malabsorción de hierro. La afectación rectal (50-70%) produce la pérdida del tono muscular del esfínter anal interno, que provoca incontinencia anal, lo cual empeora la calidad de vida de los pacientes y, en casos más graves, prolapso rectal. La hipomotilidad del intestino delgado se debe a la atrofia del músculo liso digestivo, estando presente en el 40% de los pacientes y puede ser asintomática, o producir náuseas, vómitos, distensión, dolor abdominal, pseudoobstrucción, diarrea, malabsorción y sobrecrecimiento bacteriano. La manifestación más frecuente a nivel de intestino grueso es el estreñimiento crónico, que da lugar a la formación de divertículos colónicos y puede complicarse con cuadros de oclusión o suboclusión intestinal. La complicación más temible en fases avanzadas de la enfermedad es la neumatosis intestinal quística, presencia de gas en las paredes intestinales con disección de las mismas y riesgo de perforación. La afectación del hígado es poco frecuente, pero es bien conocida la asociación de la esclerosis sistémica con la cirrosis biliar primaria (síndrome de Reynolds), especialmente en pacientes con esclerosis sistémica limitada con anticuerpos anticentrómero positivos.

Afectación respiratoria. La enfermedad intersticial pulmonar y la hipertensión arterial pulmonar no asociada a alteración parenquimatosa son las manifestaciones patológicas respiratorias de mayor repercusión clínica en esclerosis sistémica.

La afectación intersticial pulmonar es la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con esclerosis sistémica, presentándose en más del 70% de los casos, siendo más frecuente en la difusa y más grave en fumadores. Se asocia con síndrome de Raynaud grave, úlceras digitales y roces de fricción tendinosos. Cursa con disnea de intensidad variable, que incluso puede manifestarse en reposo junto con tos seca irritativa. Los síntomas pueden ser escasos o nulos cuando la afectación es incipiente o insidiosa, aunque en ocasiones puede ser rápidamente progresiva. La fibrosis pulmonar puede alterar el intercambio gaseoso, produciendo disnea de esfuerzo y enfermedad restrictiva que termina en una insuficiencia respiratoria. En la exploración destacan los crepitantes secos de predominio basal. En la imagen radiológica aparece patrón reticular o reticulonodular bilateral en los dos tercios inferiores de los pulmones. Puede aparecer una alveolitis aguda y la disfunción esofágica puede facilitar una neumonía por aspiración del contenido gástrico. La neumonía intersticial no específica es el patrón histológico más frecuente, seguido de la neumonía intersticial usual. Cuando la enfermedad avanza, pueden aparecer hipertensión pulmonar y cor pulmonale secundarios.

La hipertensión arterial pulmonar no asociada a alteración parenquimatosa aparece en el 15-20% de los pacientes, sobre todo en esclerosis sistémica limitada de larga evolución. También puede asociarse a enfermedad pulmonar intersticial difusa, siendo necesario realizar un ecocardiograma anual a los pacientes con esclerosis sistémica. Cursa con disnea intensa y rápidamente progresiva, siendo en las fases tempranas asintomática. En la auscultación destaca un refuerzo del segundo tono y murmullo de insuficiencia tricúspide y pulmonar. Se asocia a mal pronóstico, ya que el aumento de la presión en la arteria pulmonar conlleva una hipertrofia del ventrículo derecho, una disminución del gasto cardiaco y, finalmente, insuficiencia cardiaca y muerte.

Afectación cardiaca. Es más frecuente en la esclerosis sistémica difusa y puede manifestarse a nivel miocárdico, pericárdico, del sistema de conducción o en forma de arritmias. Clínicamente se detecta en el 15% de los pacientes, siendo secundaria a fibrosis en el miocardio y el sistema de conducción, y se asocia a mal pronóstico. La afectación subclínica es mucho más frecuente, ya que se ha descrito como hallazgo necrópsico hasta en un 81% de los pacientes. La distribución típica de la fibrosis es parcheada en ambos ventrículos. Los síntomas son disnea de reposo, síncope, palpitaciones e insuficiencia cardiaca congestiva. La fibrosis del tejido de conducción es la responsable de bloqueos auriculoventriculares y de rama y de taquiarritmias supraventriculares y ventriculares, asociadas a muerte súbita. La pericarditis es frecuente (40-50%) y suele ser subclínica, sólo es evidente en un 10-15% donde cursa en forma de edemas importantes. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar la presencia de derrame pericárdico se asocia a mal pronóstico. Puede aparecer también ángor e infarto agudo de miocardio por vasoespasmo (Raynaud coronario) y miocardiopatía inflamatoria de forma menos frecuente. Se ha encontrado un aumento del 68% de riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con esclerosis sistémica.

Afectación renal. Puede producirse una enfermedad renal grave, a menudo de aparición brusca, más frecuentemente en los primeros 4-5 años (el 80% de todas las crisis) y en pacientes con la forma difusa de esclerosis sistémica (5-10% contra el 2% con la forma limitada) y suele hacerlo en fases de afectación dérmica rápidamente progresiva. Antes de la aparición de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) era la principal causa de muerte. Los factores de riesgo para desarrollar crisis renal son: esclerosis sistémica difusa con progresión dérmica rápida y roces tendinosos, primeros cuatro años de la enfermedad, uso de corticoides en dosis mayor de 15 mg/día de prednisona (o equivalente), depleción aguda de volumen (por ejemplo, en relación con los diuréticos), anemia reciente inexplicable y presencia de anti-RNA polimerasa III. Consiste en la instauración abrupta de hipertensión arterial maligna, con insuficiencia renal aguda rápidamente progresiva, asociado a anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y alteraciones del sedimento urinario (proteinuria y microhematuria) en un contexto de hiperreninemia. En el 11% de los casos puede ser normotensiva. El 50% de los pacientes con esclerosis sistémica puede presentar alguna disfunción renal, como proteinuria, alteraciones en el sedimento, hipertensión arterial o disminución del filtrado glomerular. Hasta en el 80% se observan lesiones vasculares renales que pueden ser silentes.

Afectación neurológica. En el sistema nervioso central son raras las manifestaciones; sin embargo, en el sistema nervioso periférico, se dan neuropatías por compresión como síndrome del túnel carpiano, meralgia parestésica y neuralgia del trigémino (normalmente asociada a la forma limitada de la esclerosis sistémica). También se puede dar disfunción autonómica.

Otras afectaciones. El síndrome de Sjögren se presenta en un 20% de los pacientes, bien por una infiltración linfocitaria o por sustitución fibrótica. También puede existir hipotiroidismo, en un 25% de los casos, asociado a inflamación linfocitaria o sustitución fibrosa del tiroides.

Se dan casos de cáncer, con mayor incidencia de lingual, de esófago, orofaríngeo, y otros como cáncer de pulmón, linfoma no-Hodgkin, hematopoyéticos y de mama. Parece ser que los pacientes con esclerosis sistémica sufren un riesgo elevado de padecer cáncer a lo largo de su vida cuando se compara con la población general ajustándolo por sexo y edad. Se sabe que dicho riesgo es mayor si el paciente es un varón, en aquellos cuya enfermedad ha debutado en edades más tardía y los que poseen anticuerpos ARN polimerasa III o Pm-Scl, aunque hay que aclarar que el 80% de los pacientes que poseen este anticuerpo no padecerán un cáncer.

También aparece disfunción eréctil en un 81% de los casos como signo precoz. Al tratarse de una enfermedad en la que hay una alteración de la inmunidad son frecuentes las infecciones en diferentes sistemas como neumonías, gastroenteritis, cistitis…, que tienen peor pronóstico pudiendo comprometer su vida al estar inmunodeprimidos.

Los síntomas psiquiátricos más frecuentes son la depresión y ansiedad reactivas y la dificultad para conciliar el sueño, los cuales pueden afectar a su vida social y laboral ^4,6,15,17.

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