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Distrofia muscular de Duchenne. Artículo monográfico.

15 septiembre 2021

AUTORES

  1. Isabel Badía Lázaro. Fisioterapeuta en el Servicio Aragonés de Salud (Zaragoza, España).
  2. Elena Pilar Oros Ribes. Fisioterapeuta en Sanidad Privada (Zaragoza, España).
  3. Lara Mateo Escorial. Trabajadora Social en Instituto Aragonés de Servicios Sociales. (Zaragoza, España).
  4. Rubén Yus González. Personal de Gestión y Servicios en Servicio Aragonés de Salud (Zaragoza, España.
  5. Ana Isabel Carbonell García. Terapeuta Ocupacional en Servicio Aragonés de Salud (Zaragoza, España).

 

RESUMEN

La distrofia muscular de Duchenne es la enfermedad neuromuscular hereditaria más común. Se caracteriza por una pérdida progresiva de fuerza muscular con inicio en la infancia debida a una mutación que causa alteraciones en la proteína distrofina. En la actualidad no existe una cura absoluta para esta enfermedad, pero existen terapias que pueden retrasar el inicio o ralentizar la progresión de la enfermedad entre las que se encuentran: medicación, terapia genética y rehabilitación.

 

PALABRAS CLAVE

Duchenne, tratamiento.

 

ABSTRACT

Duchenne muscular dystrophy is the most common inherited neuromuscular disease. It is characterised by a progressive loss of muscle strength with onset in childhood due to a mutation causing alterations in the dystrophin protein. There is currently no absolute cure for this disease but there are therapies that can delay the onset or slow the progression of the disease including: medication, gene therapy and rehabilitation.

 

KEY WORDS

Duchenne, treatment.

 

INTRODUCCIÓN

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X que afecta a uno de cada 3.800-6.300 varones nacidos vivos. Su prevalencia a nivel mundial es de aproximadamente 0,5 por cada 10.000 varones, lo que equivale a 1.000 casos en España y 12.500 en la Unión Europea1. Se trata de la enfermedad hereditaria neuromuscular más común y afecta a todas las razas y grupos étnicos2. La enfermedad se caracteriza por una debilidad muscular progresiva al inicio de la infancia y la aparición posterior de complicaciones que ocasionan discapacidad, dependencia y muerte prematura. 1

 

Causas:

La DMD es un trastorno de un solo gen heredado genéticamente localizado en el cromosoma X. El gen de DMD es el gen humano más grande conocido, que consta de 79 exones que codifican una proteína de 3685 aminoácidos llamada distrofina. La distrofina es una proteína citoesquelética. que conecta el complejo proteico asociado a la distrofina (DAPC) y el citoesqueleto intracelular c-actina. Contiene cuatro dominios funcionales: dominio amino terminal de unión a actina (ABD), un dominio de barra, un dominio rico en cisteína y un dominio carboxi-terminal3. La distrofina se encuentra en el músculo estriado y se expresa en múltiples órganos, entre ellos el cerebro, por lo que pacientes con mutaciones en el gen DMD pueden presentar manifestaciones clínicas como retardo cognitivo, dificultades de aprendizaje, trastornos del espectro autista, etc.4.

 

Fenotipos:

Las mutaciones en el gen DMD producen tres fenotipos4:

a) DMD cuyos síntomas iniciales aparecen entre los 2 y 3 años de edad, a nivel histopatológico hay usualmente ausencia total de distrofina.

b) distrofia muscular de Becker (DMB), en este caso, los síntomas aparecen de manera tardía, a partir de los 5-6 años de edad (incluso hasta la edad adulta), en este subgrupo existe una expresión parcial de distrofina en el músculo.

c) distrofinopatías, en este subgrupo se incluyen múltiples manifestaciones clínicas, muchas de ellas no relacionadas con la debilidad muscular, tales como: rabdomiolisis, intolerancia al ejercicio, cardiomiopatía sin debilidad, retardo cognitivo, etc. Al igual que en la DMB, la expresión de distrofina en el músculo está presente de manera parcial.

 

Clínica:

Durante el primer año de vida, en general, no presentan manifestaciones clínicas y comienzan a caminar a la edad adecuada. Sin embargo, algunos pacientes, tienen antecedentes de retraso motor grueso desde el primer año de vida y el sostén cefálico dificultoso se puede hallar como el primer signo de debilidad muscular. El signo de Gowers puede ser incipiente a los 3 años de edad y se suele ver completo y claro a los 5-6 años. El aumento de tamaño de las pantorrillas (Pseudohipertrofia) y la atrofia de los músculos de los muslos son signos clásicos. Suelen adoptar desde temprano una lordosis lumbar para compensar la debilidad glútea y es lo que causa la impresión de distensión abdominal que desaparece en la posición sentada. El 50-80% de los pacientes con esta enfermedad presentan miocardiopatía. La gravedad de la afectación cardíaca no se relaciona necesariamente con el grado de debilidad muscular esquelética2. La afectación de los músculos respiratorios se manifiesta con debilidad e ineficacia de la tos, infecciones pulmonares frecuentes y disminución de la reserva respiratoria. La debilidad faríngea puede provocar episodios de aspiración, regurgitación nasal de líquidos y una voz de tipo nasal. La mayoría de los pacientes necesita silla de ruedas hacia los 12-15 años2. La distrofia muscular de Duchenne, se considera como una enfermedad que tiende al deterioro progresivo y finalmente a la muerte. A nivel internacional, se han publicado muy pocos estudios acerca de la sobrevida en DMD, los más actualizados se centran en el impacto de la ventilación nocturna. SAN MARTIN Globalmente se obtuvo que el 50,7% de los pacientes ingresados con DMD sobrevivía a los 20 años y el 11,7% a los 31 años de seguimiento5.

 

Diagnóstico:

El diagnóstico de la DMD se realiza sobre la base del examen físico, antecedentes familiares, pruebas de laboratorio (niveles de creatinkinasa más de 100 a 200 veces el valor normal) y confirmación genética.5

La biopsia muscular muestra signos de distrofia caracterizados por necrosis y signos de regeneración muscular, además de la ausencia total de distrofina en DMD y ausencia parcial en DMB y distrofinopatías.4

El 85-90% del diagnóstico genético de DMD/B se realiza mediante la técnica MLPA (multiplex ligationdep endent probe amplification) que detecta infecciones y duplicaciones. Las mutaciones puntuales (15–10%) se detectan mediante secuenciación directa del gen DMD o por secuenciación de exoma4.

 

OBJETIVO

El objetivo del presente artículo es profundizar en la distrofia muscular de Duchenne y en las líneas de tratamiento actuales.

 

METODOLOGÍA

Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos: Pubmed, Scielo y Google Scholar, introduciendo los siguientes términos: “Duchenne” y “treatment”.

Se establecieron como criterios de inclusión la disponibilidad del texto completo y gratuito; y que estuvieran escritos en inglés o castellano.

 

RESULTADOS

Aunque no existe una cura absoluta para la DMD durante las últimas décadas se han desarrollado terapias que pueden retrasar el inicio o ralentizar la progresión de la enfermedad. 1 Además, en los últimos años las enfermedades neuromusculares han experimentado grandes avances en el campo de los ensayos clínicos y la DMD ha sido pionera en estos, tanto en el área de las terapias génicas como en tratar de revertir o bloquear las diferentes consecuencias de la enfermedad4. El manejo terapéutico de la DMD es fundamentalmente sintomático, basado en un conjunto de medidas protocolizadas cuyo objetivo es mejorar la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes, retrasar y tratar las complicaciones y prolongar la supervivencia. Para ello resulta de vital importancia establecer unas directrices claras que permitan tanto la detección temprana de la enfermedad como su adecuado seguimiento1. La historia natural de la DMD ha evolucionado gracias a la instauración de un tratamiento multidisciplinar precoz que incluye la administración de corticoides y un adecuado manejo y seguimiento respiratorio, cardiaco, nutricional, fisioterapéutico y ortopédico, estabilizando o disminuyendo el ritmo de progresión de la enfermedad1. El uso de corticoides en DMD ha demostrado que previenen la escoliosis y hay una prolongación de la marcha con el uso estos (en promedio, pacientes sin tratamiento con corticoides pierden la marcha a los 12 años y con tratamiento a los 14-16 años). Actualmente se recomienda el uso de deflazacort a 0.9 mg/k/día y se recomienda su inicio entre los cuatro y cinco años de edad4. Además, se han propuesto varias estrategias dirigidas a la restauración de la distrofina que en la actualidad continúan en investigación entre las que destacan3:

  • La lectura completa del codón de detención utiliza ciertos medicamentos o productos químicos para inducir selectivamente la lectura ribosómica de los codones de parada prematuros.
  • La terapia de salto de exón, un enfoque dirigido a los exones afectados con oligonucleótidos prediseñados (AON) para producir una versión más corta pero funcional de la distrofina, puede tratar al 55% de los pacientes con DMD.
  • El Gen mediado por vectores que administra el gen DMD funcional a las células que carecen de la proteína distrofina.
  • Trasplante de células miogénicas capaces de producir proteína distrofina funcional también se ha explorado como un enfoque alternativo.

Por otro lado, una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con la enfermedad entre personas con DMD son los problemas cardiovasculares. La deficiencia de distrofina en el corazón se manifiesta con cardiomiopatía. A medida que avanza la enfermedad, el miocardio no cumple los requisitos fisiológicos y se desarrolla insuficiencia cardíaca. Independientemente de la edad, se debe comenzar con el tratamiento farmacológico al inicio de la enfermedad cardíaca. Dada la ausencia de un tratamiento cardíaco específico para la alteración de la distrofina, se deben utilizar estrategias de tratamiento tradicionales6. Los músculos de la pared torácica y el abdomen se ven afectados gradualmente, especialmente después de la pérdida de deambulación. La inactividad, la postura encorvada, el sobrepeso y la escoliosis contribuyen aún más a la hipoventilación crónica y a una disminución en la capacidad para toser7.

La ventilación mecánica en pacientes con distrofia muscular de Duchenne alivia los síntomas de la hipercapnia, aumentando la esperanza de vida y mejorando la calidad de vida, y reduciendo la necesidad de ingresos hospitalarios de emergencia7.

En cuanto a los cuidados musculoesqueléticos el objetivo general es mantener la función motora mientras sea posible, minimizar las contracturas articulares, mantener la columna recta y promover la salud ósea. La evaluación y el tratamiento de las complicaciones musculoesqueléticas deben implicar un equipo interdisciplinario que puede incluir un terapeuta físico y ocupacional, médico rehabilitador, neurólogo, cirujano ortopédico y trabajador social8.

 

CONCLUSIÓN

A pesar de ser motivo de estudio en las últimas décadas, actualmente los tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne se centran en retrasar la progresión de la enfermedad a través de medicación, terapia genética y rehabilitación de las secuelas que finalmente causan la muerte prematura de los pacientes.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Nascimento Osorio A, Medina Cantillo J, Camacho Salas A, Madruga Garrido M, Vilchez Padilla JJ. Consensus on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with Duchenne muscular dystrophy. Neurologia (Engl Ed). 2019 Sep;34(7):469-481.
  2. Ronchetti MP, Slavsky A, Leal J, Díaz S, Alonso MB, Garrido J, Kessler K, Selandari J. Duchenne muscular dystrophy. Arch Argent Pediatr. 2011 Oct;109(5):453-4.
  3. Sun C, Shen L, Zhang Z, Xie X. Therapeutic Strategies for Duchenne Muscular Dystrophy: An Update. Genes (Basel). 2020 Jul 23;11(8):837.
  4. Ortez C, Natera de Benito D, Carrera García L, Expósito J, Nolasco G, Nascimento A. Avances en el tratamiento de la distrofia de Duchenne [Advances in the treatment of Duchenne muscular dystrophy]. Medicina (B Aires). 2019;79:77-81.
  5. San Martín P P, Solis F F, Cavada Ch G. Survival of patients with Duchenne muscular dystrophy. Rev Chil Pediatr. 2018 Aug;89(4):477-483.
  6. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Alman BA, Apkon SD, Blackwell A, Case LE, Cripe L, Hadjiyannakis S, Olson AK, Sheehan DW, Bolen J, Weber DR, Ward LM; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol. 2018 Apr;17(4):347-361.
  7. Annexstad EJ, Lund-Petersen I, Rasmussen M. Duchenne muscular dystrophy. Tidsskr Nor Laegeforen. 2014 Aug 5;134(14):1361-4.
  8. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D, Case LE, Clemens PR, Hadjiyannakis S, Pandya S, Street N, Tomezsko J, Wagner KR, Ward LM, Weber DR; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol. 2018 Mar;17(3):251-267.