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Detección de la fibrosis quística.

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1 abril 2021

AUTORES

  1. María López Gómez. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
  2. Raúl Gregorio de la Riva. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Provincial Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza.
  3. Leticia Ricarte Leris. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
  4. Casandra Martín Fernández. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
  5. Irene García Pallás. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
  6. Victoria Millán Lázaro. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

 

RESUMEN

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria de las glándulas exocrinas, que provoca enfermedad pulmonar crónica, hepatobiliar e insuficiencia pancreática con acumulación excesiva de moco viscoso en el epitelio de estos órganos. Se diagnostica principalmente a través del cribado neonatal.

 

PALABRAS CLAVE

Fibrosis quística, cribado neonatal, pulmón, insuficiencia pancreática exocrina.

 

ABSTRACT

Cystic Fibrosis is a hereditary disease of exocrine glands that causes chronic lung disease, hepatobiliary and pancreatic insufficiency with excessive viscous mucus accumulation in the epithelium of these organs. It is mainly diagnosed through a neonatal screening.

 

KEY WORDS

Cystic fibrosis, neonatal screening, lung, exocrine pancreatic insufficiency.

 

INTRODUCCIÓN

La primera descripción de la fibrosis quística (FQ), o mucoviscidosis, data de los años treinta del siglo XX, cuando en primer lugar, se identificó la asociación entre la FQ congénita del páncreas y las bronquiectasias. La supervivencia media de estos pacientes en la década de los sesenta era de sólo cuatro años. En la actualidad, la vida media de los pacientes con fibrosis quística es de 35-40 años y muchos pacientes sobrevivirán después del cuarto decenio de vida, alcanzando en algunos casos los 50 años o más.[1]

 

Resultando, por tanto, que, desde hace varios años, la fibrosis quística se ha convertido también en una enfermedad de adultos. La mayor supervivencia ha permitido reconocer manifestaciones de la fibrosis quística prevalentes en el adulto, como pueden ser la diabetes mellitus, la osteoporosis y neoplasias gastrointestinales.

 

Aunque no existe cura para esta enfermedad, se han desarrollado diferentes tratamientos para paliar los síntomas más graves.

 

En el año 2011, un estudio revisó los registros de casos de FQ en diferentes países, y destacó la dificultad para estimar la incidencia de la enfermedad debido a diferentes factores: datos incompletos, heterogeneidad en la presentación de la enfermedad (diagnóstico tardío, diagnósticos perdidos debido a muertes precoces), errores debidos a limitaciones en el test diagnóstico (tests del sudor negativos), análisis genéticos incompletos, etc. Si bien los resultados mostraron que la incidencia varía en función de la distribución geográfica, con diferencias entre países, regiones y grupos étnicos[2].

 

Según un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2004 recogió la incidencia de FQ a nivel mundial. En Europa está bien documentada, con una media de un recién nacido afectado por cada 2.000-3.000 nacidos vivos (que equivale a 33-50/100.000). En España, estima que la incidencia de FQ que es de ⅓.500 recién nacidos (29/100.000), dónde cada 27 personas es portadora asintomática de la enfermedad[3].

 

La frecuencia de las distintas mutaciones es muy diferente en función del área geográfica analizada, siendo la población española una de las más heterogéneas en cuanto a la frecuencia de aparición de las distintas mutaciones, con claras diferencias entre el Sur, Norte y el área mediterránea[4].

 

OBJETIVO

El objetivo de este artículo es poner en conocimiento esta enfermedad, hoy en día presente en un alto porcentaje de personas adultas. Y con ello, plasmar con información actualizada, la presente situación y cómo se lleva a cabo la detección de la mucoviscidosis en los recién nacidos, ya que, siguiendo su evolución natural, puede comprometer la vida de los recién nacidos afectados.

 

METODOLOGÍA

Se lleva a cabo la realización de una revisión bibliográfica buscando información relevante en diversos artículos de revistas científico-sanitarias. Como buscador de bibliografía se utiliza Google Académico, páginas web relacionadas con el tema y documentación de organismos oficiales.

 

RESULTADOS

La FQ es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. El gen responsable se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Codifica una proteína asociada a la membrana, denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

 

El CFTR es un canal de cloruro regulado por adenosinmonofosfato cíclico (cAMP), que controla el transporte de cloruro, sodio y bicarbonato a través de las membranas epiteliales. La enfermedad se manifiesta solo en los homocigotos. Los heterocigotos pueden mostrar anomalías sutiles del transporte epitelial de electrolitos, pero no están afectados clínicamente. Se han descrito seis clases diferentes de mutaciones según la correlación de las mutaciones del gen CFTR con la función del canal de Cl [5]. Los pacientes con mutaciones de clase I, II, o III, se considera que tienen un genotipo más grave.

 

La mutación más frecuente del gen, deleción de ΔF508, se observa en alrededor del 85% de los alelos de fibrosis quística; se han identificado > 2.000 mutaciones menos frecuentes de CFTR[6].

 

En España, la mutación F508 se encuentra en el 53% de los afectos de FQ, sin embargo, se ha observado una frecuencia mayor en el norte de la península (País Vasco, Asturias) dónde alcanza el 70-80% [7].

 

Para que exista afectación orgánica en la FQ se deben dar una combinación de al menos tres factores: el genotipo (tipo de mutación del gen CFTR), la alteración de la secreción epitelial mediada por el canal del cloro (que se asocia a la proteína CFTR) y las características anatómicas y fisiológicas específicas de los órganos afectados. A continuación, se describen las manifestaciones más importantes.

 

Sistema Respiratorio: Las manifestaciones clínicas más comunes son los episodios de obstrucción bronquial, que se inician precozmente en la vida infantil. El síntoma más frecuente es la tos, que suele ir acompañada de expectoración, náuseas, vómitos y trastornos del sueño. Se pueden dar complicaciones como neumotórax, hemoptisis y atelectasias.

 

La alteración del transporte iónico produce una deshidratación del líquido periciliar de la superficie de la vía aérea, transformando el moco en una secreción espesa y deshidratada. Ello favorece la colonización bacteriana crónica asociada a una respuesta inflamatoria neutrofílica alterada y mal regulada[8]. La colonización más frecuente es la causada por Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae. A medida que la FQ progresa, aumenta la posibilidad de colonización por Pseudomonas aeruginosa. En los pacientes adultos o multitratados con antimicrobianos, no es raro encontrar en el tracto respiratorio Aspergillus fumigatus y diversas especies de Candida, e incluso Mycobacterium avium [9].

 

Aparato Gastrointestinal: El páncreas, el intestino y el sistema hepatobiliar suelen estar afectados. Los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina presentan malabsorción de grasas, vitaminas liposolubles y proteínas. La disfunción pancreática endocrina es menos común, pero la intolerancia a la glucosa o la diabetes mellitus se puede asociar a la FQ.

 

El líquido duodenal es anormalmente viscoso y muestra ausencia o disminución de actividad enzimática y menor concentración de bicarbonato; se observa ausencia o disminución de tripsina y quimiotripsina. En los recién nacidos, las secreciones intestinales anormalmente viscosas suelen provocar íleon meconial. En adultos es más común la obstrucción intestinal 5.

 

Otras patologías asociadas son la azoospermia y alteraciones en las glándulas sudoríparas.

 

Diagnóstico:

-Prueba del sudor: Es una excelente herramienta diagnóstica y siempre debe realizarse por un método validado. Mide la concentración de cloruro en el sudor y concentraciones >60 mmol/L confirman el diagnóstico. La técnica estándar es la de Gibson y Cooke. Consiste en la recolección del sudor inducida por iontoforesis con pilocarpina, midiendo el ión cloruro. Es considerado como el Gold Standard para el diagnóstico de la FQ [10]. Este test se realizará para confirmación de niveles de TIR (Tripsina inmunorreactiva) o mutaciones del gen CFTR.

 

-Cribado neonatal: mediante la prueba del talón del recién nacido (entre el segundo y quinto día de vida tras nutrición proteica).[11] Los niveles de TIR en suero se elevan en las primeras semanas de vida en los recién nacidos con FQ, hecho que puede ser debido al bloqueo de los conductos pancreáticos exocrinos. Sin embargo, un nivel elevado de TIR al nacimiento no es específico de la FQ, ya puede haber recién nacidos sanos que muestran elevaciones temporales. Se han desarrollado protocolos basados en una segunda prueba de TIR (entre los 14 y 28 días de vida) con análisis posteriores del DNA y/o test del sudor10.

 

-Estudio genético: Teniendo en cuenta la herencia autosómica recesiva, se requiere la identificación de dos mutaciones en el gen CFTR para establecer un diagnóstico. Normalmente se empieza analizando la posible presencia de la mutación ΔF508 y de las 10 – 20 mutaciones más frecuentes en la población.

 

-Estudios complementarios: hemograma, perfil bioquímico (esteatorrea, quimiotripsina, elastasa-1), saturación arterial, radiografía de tórax…

 

No existe, de momento, una terapia curativa para la FQ. El tratamiento de esta enfermedad está basado en tres pilares fundamentales que son:

  • Conseguir una nutrición adecuada. Administración de enzimas pancreáticas, suplementos alimenticios y vitaminas. Al igual que la hidratación constante.
  • Utilizar medicamentos que luchen contra la infección e inflamación respiratoria. Antibióticos inhalados, corticoides orales.
  • Realizar con regularidad la terapia física consistente en fisioterapia respiratoria, ejercicios de fortalecimiento de la musculación de tórax.6

Terapia génica: La terapia génica consiste en la inserción de un gen en una célula huésped por medio de un vector. La transferencia del gen CFTR normal a células epiteliales cultivadas utilizando adenovirus como vectores[12]. Este tipo de tratamiento se encuentra en fase de investigación.

 

CONCLUSIÓN

La fibrosis quística es un problema de salud importante y puede ser detectada de forma precoz antes de la aparición de la sintomatología clínica.

 

La evidencia científica actual nos muestra que el cribado neonatal de la FQ presenta un claro beneficio frente al no cribado sobre el adelanto del diagnóstico, mejorando el crecimiento y el estado nutricional del paciente afectado. Además, otras posibles ventajas asociadas, como la derivación temprana de los niños identificados a centros de referencia, lo que supondría un descenso de las complicaciones y una menor carga hospitalaria. Por todo ello, se recomienda la inclusión del cribado neonatal de FQ en los programas de cribado neonatal de metabolopatías implantados en las diferentes CC.AA. españolas.

 

Hoy en día sólo podemos tratar los síntomas. Nos toca poner fe en el futuro de la ingeniería genética, y con ello poder poner cura a esta enfermedad.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Proesmans M, Cuppens H, Vincent M, Palem A, De Boeck K, Dierickx k, et al. Is Neonatale Screening op Mucoviscidose aagewezen in België?: Federal Kenniscentrum voor de Genondheidzorg; 2010. Informe No.: KCE reports 132A. Disponible: file:///C:/Users/maria/AppData/Local/Temp/kce_132a_neonatale_screening_op_mucoviscidose.pdf
  2. Salvatore D, Buzzetti R, Baldo E, Forneris MP, Lucidi V, Manunza D, et al. An overview of international literature from cystic fibrosis registries. Part 3. Disease incidence, genotype/phenotype correlation, microbiology, pregnancy, clinical complications, lung transplantation, and miscellanea. Journal of cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society. 2011;10(2):71-85 Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21257352/
  3. The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis: report of a joint meeting of WHO/IECFTN/ICF(M)A/ECFS. Geneva, Italy, 19 june 2002: Geneva: World Health Organization; 2004 Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/68702
  4. Alonso M, Heine D, Calvo M. Spectrum of mutations in the CFTR gene in cystic fibrosis patients of spanish ancestry Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17331079/
  5. Grupo de trabajo para el estudio de la enfermedad asmática en el niño. Síndrome de la Obstrucción Bronquial en la infancia. Fibrosis quística. An Esp Pediatr. 2002;56:61-70 Disponible en: http://www.sccalp.org/boletin/47_supl2/BolPediatr2007_47_supl2_007-013.pdf
  6. Beryl J. Rosenstein, MD, Johns Hopkins University School of Medicine. Manual MSD Fibrosis Quística Disponible en: https://www.msdmanuals.com/eses/professional/pediatr%C3%ADa/fibrosis-qu%C3%ADstica-fq/fibrosis-qu%C3%ADstica
  7. Federación Española contra la Fibrosis Quística. Libro blanco de atención a la Fibrosis Quística. Valencia: Edición Federación Española contra la Fibrosis Quística; 2002. Disponible en: https://fqvalenciana.com/wp-content/uploads/2014/11/El-libro-blanco.pdf
  8. O’Sullivan BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet. 2009; 373: 1891-1904 Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403164/
  9. De Vrankrijker AM, Wolfs TF, van der Ent CK. Challenging and emerging pathogens in cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2010; 11: 246-54. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21109184/
  10. Santamaría M. Genética molecular aplicada al diagnóstico de enfermedades hereditarias. Ed Cont Lab Clín; 18: 45 – 52 Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/5/2959/1455791835/753368/cms/tema-6-fibrosis-quistica.pdf/
  11. García Jiménez M.C., Monge Galindo L, Roncalés Samanes P. Cribado neonatal metabólico ampliado. Bol Pediatr Arag Rioj Sor, 2015; 45: 47-54. Disponible en: http://spars.es/wp-content/uploads/2017/02/vol45-n2-2.pdf
  12. Sueblinvong V, Weiss DJ. Stem cells and cell therapy approaches in lung biology and diseases. Translational research:the journal of laboratory and clinical medicine. 2010;156:188-205. Disponible: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20801416/