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Del genoma al metaboloma: el gen CFTR.

28 diciembre 2020

AUTORES

  1. Carlos Lastanao Cortés. Grado en Fisioterapia. Hospital Nuestra Señora de Gracia. Zaragoza.
  2. Pilar Ainara Cea Vaquero. Grado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  3. Andrea Carreira Serrano. Grado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  4. Itziar Ibáñez Grima. Grado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  5. Maria Victoria Martín Arévalo. Grado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  6. Paula Romeo Cambra. Grado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

 

COMUNICACIÓN BREVE

 

Descripción, localización y estructura:

El gen CFTR es de tamaño considerable, ya que posee una totalidad de 250 kilobases, de ahí la existencia de un blanco mutacional grande. Fue descubierto en 1989 a través de técnicas de clonación posicional.1,2 Se localiza en el ADN nuclear, concretamente en el cromosoma 7 en la región q31.2. Codifica una proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), la cual funciona como un canal regulador de iones cloruro y bicarbonato que se localiza en la cara apical de la membrana plasmática de las células epiteliales.1,3-6

 

Transcripción y biosíntesis proteica:

Su expresión está ampliamente regulada, existiendo numerosas zonas para el inicio de la transcripción y un sistema de control muy complejo, formando un espliceosoma a partir de la ARN polimerasa II. El gen se organiza en 27 exones o secuencias codificantes, el cual transcrito a ARN tiene mide 6’1kb y contiene 4400 nucleótidos.7 La biosíntesis se da en la membrana del retículo endoplasmático, tardando unos 9 minutos. La proteína CFTR posee un total de 1480 aminoácidos y un peso moléculas de 170 kDA. Se forma por dos dominios transmembrana, con 6 segmentos y 2 dominios citoplasmáticos unidos a nucleótidos.6,7 Se pliega varias veces a lo largo de todo el proceso de secreción en diferentes estructuras y en diferentes tiempos cada uno de sus dominios. Su glicosilación finaliza en el aparato de Golgi y luego se envía a la membrana plasmática.6 ,8

 

Función metabólica:

No se conoce exactamente el funcionamiento de la proteína CFTR , dado que no se sabe completamente su estructura tridimensional ni la función que realizan todas las proteínas que la conforman (CFTR interactoma8). Sin embargo, se ha observado que es completamente necesaria para poder garantizar la permeabilidad de la membrana plasmática, dado su función de transporte de aniones cloruro y bicarbonato, pero también de otros transportadores iónicos. Debido a que CFTR juega un papel esencial en la permeabilidad iónica de las células epiteliales, tiene cierta influencia en otras proteínas de membrana. Ésta última función, es específica de cada tejido y no tiene una permeabilidad muy selectiva (aumenta en el epitelio pulmonar y disminuye en las glándulas sudoríparas). Por ello, se cree que intervienen diferentes factores genéticos de forma específica.4,7 Además de las funciones anteriores, se está investigando sobre otras posibles funciones:

  • Regulación del pH y migración celular.
  • Mecanismos infección-inflamación.
  • Transporte extracelular de ATP.
  • Regeneración tisular y morfogénesis embrionaria.7,8

 

Fenotipo y patologías que produce en caso de mutaciones:

Se han determinado más de 2000 mutaciones diferentes en este tipo de gen9, las cuales se asocian con fibrosis quística, infertilidad masculina, pancreatitis crónica idiopática y bronquiectasias.10 A pesar de la gran cantidad de mutaciones que existen, la mutación Phe508del (se produce la delección del codón de la fenilalanina en la posición 508 de la proteína, concretamente de los nucleótidos 1653 al 1655) supone el 70% de las alteraciones genéticas que se dan en el gen, suponiendo las restantes menos del 1% del total. Se afecta el plegamiento, la localización o la actividad del canal, siendo los orígenes de la mutaciones en el gen específicos de ciertas zonas geográficas, dándose especialmente a la raza caucásica.2,5,10,11 Los portadores sanos no son identificables por síntomas clínicos ni por elevaciones en el test de sudor, estimándose que 1 de cada 25 personas es portadora del gen defectuoso.1

La detección de las mutaciones que presentan los afectados es completamente imprescindible. Este aspecto no se debe exclusivamente para el diagnóstico de la enfermedad, sino porque se han desarrollado nuevas moléculas farmacéuticas que actúan de forma específica en ciertas mutaciones del gen. El diagnóstico molecular precoz permite, además, el poder proporcionar un adecuado asesoramiento genético.11

 

Futuros retos:

Ha habido un gran avance en el conocimiento del gen, pero sin embargo apenas se ha avanzado en la mejoría clínica de los afectados por una mutación en el gen CFTR. La tendencia futura es al desarrollo de diferentes herramientas terapéuticas que permitan reparar el gen defectuoso o introducir el gen sin alteraciones mediante terapia génica. El problema es encontrar un vector que sea inocuo y que exista una suficiente eficacia de la expresión del gen.

Por otro lado, no es desdeñable la posible acción de fármacos o micromoléculas que tengan la suficiente eficacia correctora para garantizar la adecuada actividad del canal. De esta manera, se conseguiría un aumento de la proteína madura en la membrana, aunque se cree que este método podría ser insuficiente para la recuperación de la normalidad celular.

Se ha postulado la posibilidad de usar los aminoglucósidos, ya que estos antibióticos son capaces de eludir el codón de stop e incorporar un aminoácidos en su lugar. El problema es que estas moléculas no actúan de forma selectiva y podrían alterar la transcripción génica de otros genes.7

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Lay-son G, Repetto G. Genética y fibrosis quística : desde el gen CFTR a los factores modificadores. Neumol pediatr. 2010:5(1):4–9.
  2. Repetto G, Poggi H, Harris P, Navarro H, Sánchez I, Guiraldes E et al. Identificación de mutaciones en el gen CFTR en pacientes chilenos con fibrosis quística. Rev.méd.chile. 2001;129(8).
  3. Roque M, Castellanos M, Godoy CP, Pusiol E, Mayorga LS. Diagnóstico de la deleción ∆F508 en el gen CFTR a través de mutagénesis dirigida mediada por PCR. Arch.argen.pediatr. 2000;95(5):304–9.
  4. Cant N, Pollock N, Ford RC. CFTR structure and cystic fibrosis. Int J Biochem Cell Biol. 2014;52:15–25.
  5. Grangeia A, Alves S, Gonçalves L, Gregório I, Santos AC, Barros H et al. Spectrum of CFTR gene sequence variants in a northern Portugal population. Pulmonology. 2018;24(1):3–9.
  6. Pranke IM, Sermet-Gaudelus I. Biosynthesis of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Int J Biochem Cell Biol. 2014;52:26–38.
  7. Barroso C. Monografías en neumología: fibrosis quística. Zaragoza: Neumología y salud SL; 2008. p. 13-26.
  8. Palma AG, Kotsias BA, Marino GI. Funciones de los canales iónicos CFTR y ENAC en la fibrosis quística. Medicina (B Aires). 2014;74(2):133–9.
  9. Cystis fibrosis mutation database. 2012.
  10. Figueredo-Lago JE, Armas-Cayarga A, González-González YJ, Collazo-Mesa T, García de la Rosa I, Perea-hernández Y, et al. Development of a method to detect three frequent mutations in the CFTR gene using allele-specific real time PCR. Biotecnol Apl. 2015;32(4):4301–6.
  11. Aquino R, Protzel A, Rivera J, Abarca H, Dueñas M, Nestarez C, et al. Frecuencia de las mutaciones más comunes del gen CFTR en pacientes peruanos con fibrosis quística mediante la técnica ARMS-PCR. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2017;34(1):62–9.