Type to search

Aplicación de hipotermia terapéutica en recién nacidos con encefalopatía hipóxico isquémica (EHI) secundaria a asfixia perinatal. Activación de “código hipotermia”.

5 diciembre 2021

AUTORES

  1. Judith Macía Lapuente. Matrona en el Centro de Salud de Tauste.
  2. María Rodríguez Sánchez. Matrona en el Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza.
  3. Marta Doñate Cuartero. Matrona en el Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza.
  4. Alba García Castillo. Matrona en el Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza.
  5. Sandra Peña de Buen. Matrona en el Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza.
  6. Alejandra-Inés Franco Villalba: matrona en el Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza.

 

RESUMEN

La asfixia perinatal es un evento en el cual se produce una suspensión o disminución del intercambio gaseoso a nivel de la placenta o a nivel pulmonar, lo que provoca hipoxemia, hipercapnia e hipoxia tisular en el recién nacido.

Cuando se produce un episodio de asfixia en el neonato y es lo suficientemente grave como para provocar un daño cerebral, el recién nacido puede presentar un síndrome neurológico llamado encefalopatía hipóxico-isquémico (EHI).

La hipotermia terapéutica es una intervención cuyo objetivo es reducir la temperatura corporal del recién nacido entre 3 y 4ºC. Si se inicia antes de las 6 horas postparto y se mantiene durante 72 horas, ha demostrado ser protectora en el recién nacido con EHI moderada/grave.

Los niños que nacen con sospecha de EHI deberían ser trasladados a hospitales de III nivel, dotados de equipos entrenados y recursos adecuados, lo antes posible.

El límite temporal para la aplicación de la hipotermia terapéutica supone una necesidad de activación de un “código hipotermia” en el recién nacido asfíctico.

 

PALABRAS CLAVE

Asfixia neonatal, hipoxia encefálica, hipotermia.

 

ABSTRACT

Perinatal asphyxia is an event in which gas exchange is suspended or decreased at the placental or pulmonary level, causing hypoxemia, hypercapnia, and tissue hypoxia in the newborn.

When a suffocation episode occurs in the newborn and is severe enough to cause brain damage, the newborn may present with a neurological syndrome called hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE).

Therapeutic hypothermia is an intervention whose objective is to keep the newborn between 33.5 and 35º, which if started before 6 hours postpartum and is maintained for 72 hours, has been shown to be protective in the newborn with moderate / severe HIE.

However, in half of the cases of encephalopathy, therapeutic hypothermia does not present significant clinical benefit, which is why there is a need to find an effective therapy that reduces neurological sequelae.

Children born with suspected HIE should be transferred to level III hospitals, equipped with trained teams and adequate resources, as soon as possible.

The time limit for the application of therapeutic hypothermia implies a need to activate a “hypothermia code” in the asphyctic newborn.

 

KEY WORDS

Neonatal asphyxia, brain hypoxia, hypothermia.

 

INTRODUCCIÓN

La asfixia perinatal se puede definir como un evento en el que se produce una suspensión o disminución del intercambio gaseoso a nivel placentario o pulmonar, lo que ocasiona hipoxemia, hipercapnia e hipoxia tisular con acidosis metabólica, bradicardia y caída del gasto cardiaco en el neonato durante el período inmediatamente anterior o posterior al nacimiento1.

Para el diagnóstico de asfixia perinatal es necesario que aparezcan alteraciones gasométricas en el neonato. Sin embargo, estas alteraciones no siempre tienen repercusión orgánica. Durante el proceso del parto pueden darse episodios de hipoxemia e hipercapnia de forma transitoria, sin llegar a provocar patología en el recién nacido. Por ello esta definición de asfixia no es operativa en la práctica clínica 2.

La Academia Americana de Pediatría (AAP) y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, establecieron unos criterios para resolver este problema de terminología, y así poder hablar de asfixia perinatal solamente cuando se cumplan estos cuatro requisitos 3:

  • Evidencia de acidosis metabólica o mixta con un pH menor de 7 en sangre de cordón umbilical.
  • Test de Apgar entre 0 y 3 a los 5 minutos de vida del recién nacido.
  • Presencia de manifestaciones neurológicas en el período neonatal inmediato, como convulsiones o hipotonía.
  • Fallo orgánico múltiple: cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar, hematológico y/o renal.

Las causas más importantes de asfixia perinatal se producen principalmente por alguno de los siguientes mecanismos: por una interrupción o disminución de la circulación sanguínea umbilical, por una perfusión materna hacia la placenta insuficiente, debido a problemas en el intercambio gaseoso a nivel placentario, por una oxigenación materna inadecuada o por una alteración en la expansión pulmonar del neonato 1,2. La mayoría de las causas de hipoxia perinatal son de origen intrauterino. El 5%, aproximadamente, ocurren antes del inicio del trabajo de parto (hipertensión materna con toxemia gravídica, anemia o isoinmunización, hemorragia aguda, fiebre e infección materna, diabetes gestacional o rotura prematura de membranas), el 85% se producen durante el parto o en la fase de expulsivo (bradicardia fetal mantenida en RCTG, liquido amniótico meconial, hipertonía uterina, rotura uterina, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, prolapso de cordón, circulares de cordón irreductibles o distocia de parto) y el 10% restante durante el periodo neonatal (prematuridad extrema, shock, cardiopatías, hipertensión pulmonar, apneas recurrentes o infecciones) 1,2,4. Cuando se produce un episodio de hipoxia e isquemia y es lo suficientemente grave para provocar daño cerebral en el recién nacido, éste puede presentar un síndrome neurológico denominado encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) en las primeras horas de vida 5. De esta manera, podemos definir la encefalopatía neonatal hipóxico isquémica como una serie de signos neurológicos que aparece tras un episodio de asfixia perinatal y que se caracteriza por un deterioro de la alerta y de la capacidad para despertar, dificultad para iniciar o mantener la respiración, alteraciones en el tono muscular, en los reflejos, en las respuestas motoras, llegando en algunos casos a aparecer convulsiones 5,6. Para cuantificar el grado de afectación del neonato se han diseñado clasificaciones que dividen la encefalopatía en distintos estadios. La primera fue la de Sarnat 7 que analiza el nivel de consciencia, el tono muscular, la postura, los reflejos, la existencia de convulsiones, la actividad espontánea, la frecuencia cardiaca y la respiración. Otra clasificación sería la de Amiel-Tison y Ellison 8, que parece tener una mayor capacidad pronóstica de aparición de secuelas neurológicas. Clasifica la encefalopatía hipóxico isquémica en:

  • Leve: presencia de leves signos neurológicos transitorios que desaparecen en los primeros siete días: normalidad en la capacidad para despertar, respuestas motoras normales o ligeramente disminuidas, hipotonía global y reactividad normal. Ausencia de convulsiones y de signos de depresión del sistema nervioso central.
  • Moderada: alteraciones de la vigilia (letargia o estupor moderado), hipotonía global, reflejos primitivos débiles y convulsiones aisladas o repetidas.
  • Severa: estupor severo, respuestas motoras ausentes o estereotipadas, reflejos primitivos ausentes y convulsiones o estatus epiléptico.

La EHI leve no supone un riesgo de mortalidad ni minusvalía en el recién nacido. Sólo un bajo porcentaje de estos niños presentan retraso leve en el desarrollo psicomotor. Las formas moderadas o graves son las que conllevan riesgo de daño cerebral y discapacidad permanente en el neonato y, aproximadamente, se dan en el 1,0‰ de los recién nacidos vivos en nuestro entorno. Esta incidencia puede ser mayor en los países con menores recursos asistenciales. En la EHI moderada el riesgo de mortalidad aumenta hasta un 3% aproximadamente y el riesgo de minusvalía varía entre un 20 y 25%. En los casos de EHI severa la mortalidad es mucho más elevada (entre el 50-75%) y prácticamente todos los recién nacidos que sobreviven desarrollarán secuelas neurológicas 9.

Existe una clara tendencia en nuestro entorno al aumento en el número de recién nacidos de alto riesgo debido al incremento en la edad de las gestantes y el número de embarazos múltiples por técnicas de reproducción asistida, por lo que la EHI supone un problema relevante para el cual todavía no existe un tratamiento definitivo 6.

El manejo estándar de los RN con EHI se basa en 8-10:

  • Aportar cuidados de soporte general: mantener una oxigenación en rangos adecuados (pO2 60-80mmHg) y ventilación asistida controlada, mantener la tensión arterial en rango normal, evitar la sobrecarga de líquidos (restricción del 20% de los requerimientos), mantener unas cifras de glucemia entre 75 y 100 mg/dl y tratar las alteraciones metabólicas y la afectación multisistémica.
  • Realizar un análisis del equilibrio ácido-base de cordón umbilical o de sangre arterial lo más cercano al nacimiento y antes de la hora de vida del paciente.
  • Tratamiento de las crisis convulsivas: se debe monitorizar a los recién nacidos de forma continua. Dada la importancia de la valoración clínica, es recomendable evitar el uso de fenobarbital profiláctico y restringir en la medida de lo posible el uso de los fármacos depresores del SNC. Si el recién nacido precisa sedación, se pueden utilizar dosis bajas de cloruro mórfico o fentanilo.
  • Cuando se inicia reanimación en pacientes de 35 o más semanas, se debe apagar la fuente de calor y colocar el sensor de temperatura central al paciente. Tanto la temperatura rectal como la esofágica son buenos indicadores de la temperatura central cerebral. Una vez establecida la ventilación y una frecuencia cardiaca adecuada, se debe mantener una estrecha monitorización de ésta.
  • Identificar el paciente con riesgo y establecer el grado de encefalopatía y de la afectación multiorgánica asociada (hepática, renal, miocárdica, respiratoria, etc.). Para establecer el diagnóstico de EHI es necesario la presencia de indicadores que señalan la posible existencia de una asfixia peri parto (RCTG fetal no tranquilizador, un pH patológico obtenido de calota fetal, la existencia de un evento hipóxico centinela, como un prolapso de cordón, desprendimiento de placenta, rotura uterina o una exanguinación fetal, y la existencia de una distocia de parto junto con datos objetivos de afectación fetal).
  • El traslado desde la sala de partos se debe realizar iniciando una hipotermia pasiva, manteniendo apagada la incubadora de transporte, con especial atención en mantener la temperatura corporal entre 34 y 35oC en caso de que el nacimiento se produzca en un hospital sin programa de hipotermia, o entre 33,5-34oC si se produce en un hospital preparado para ofrecer este tipo de tratamiento. La evidencia científica actual demuestra que el traslado con hipotermia pasiva es efectivo para alcanzar y mantener la temperatura objetivo, siempre y cuando se controle de forma exhaustiva la temperatura central para prevenir un posible sobre enfriamiento.
  • Iniciar tratamiento con hipotermia en función del grado de encefalopatía. Por ello, la vigilancia neurológica de estos niños debe ser muy estrecha. La monitorización continua de la función cerebral mediante un electroencefalograma de amplitud integrada (EEGa), también denominado monitor de función cerebral (MFC), es el mejor método para ver la evolución neurológica del recién nacido.
  • Informar a los padres del estado clínico del recién nacido en todo momento.

La hipotermia terapéutica (HT) es una intervención cuyo objetivo es mantener al recién nacido con una temperatura entre 33,5 y 35 0C, que iniciada antes de las 6 horas y mantenida durante 72 horas, ha demostrado ser protectora para los neonatos con EHI moderada o grave. Actualmente, es la única terapia empleada en las unidades de cuidados intensivos neonatales ya que disminuye la morbimortalidad del neonato, gracias a su capacidad para disminuir la acumulación de aminoácidos excitatorios (glutamato) y a su efecto antioxidante, antiinflamatorio y antiapoptótico 11.

Los criterios de exclusión para la realización de hipotermia son: edad gestacional menor de 35 semanas o peso al nacer menor a 1800 gramos, malformaciones congénitas graves, cromosomopatías, ecografía cerebral con lesión estructural, disfunción multiorgánica grave (hipertensión pulmonar, coagulopatías y/o trombocitopenias con hemorragia activa grave), recién nacido con aspecto terminal o inestabilidad hemodinámica con varias paradas cardiorrespiratorias, necesidad de cirugía en las primeras 72 horas o edad superior a 6 horas de vida al inicio de la hipotermia 12. Dichos criterios deberían cumplirse rígidamente, pero en la práctica diaria se observa que ninguno de los criterios señalados puede ser considerado absoluto. Aunque la eficacia de la hipotermia terapéutica no está probada en los recién nacidos con criterios de exclusión, la consideración de aplicar dicha técnica a un niño con EHI que pertenece a alguno de dichos grupos, exige individualización, teniendo siempre en cuenta la consideración de los padres para la utilización o desestimación de la aplicación de este tratamiento13. La hipotermia se divide en tres fases: inducción, mantenimiento y recalentamiento. Durante la primera fase, el objetivo es reducir la temperatura central a 33-34oC en 30-40 minutos. En ese momento pueden surgir complicaciones potenciales, tales como depresión respiratoria, desequilibrio hidroelectrolítico, necesidad de sedación y uso de drogas vasoactivas. Durante la fase de mantenimiento, el objetivo es mantener la temperatura durante 72 horas de forma estable. Aquí se produce una estabilización del recién nacido y deben prevenirse complicaciones a largo plazo, como pueden ser el desarrollo de úlceras por presión o las infecciones nosocomiales. La fase final de recalentamiento, debe llevarse a cabo de forma lenta para evitar la hipertermia de rebote y conservar los beneficios conseguidos con la hipotermia, aumentando la temperatura 0,2-0,5oC por hora durante 6-12 horas hasta alcanzar los 36,5-37oC de temperatura central 14. Existen dos métodos de enfriamiento: hipotermia corporal total (HCT) o hipotermia craneal selectiva (HCS). La selectiva de la cabeza enfría solo las zonas superficiales del cerebro y su principal objetivo es minimizar los posibles efectos adversos derivados del enfriamiento sistémico, mientras que la de cuerpo entero produce un enfriamiento homogéneo de todas las estructuras cerebrales. Existen estudios que afirman que el enfriamiento selectivo de la cabeza puede dar buenos resultados en niños con grados más leves de encefalopatía, pero actualmente no existen estudios suficientes que determinen si se obtienen mejores resultados a largo plazo con uno u otro método 15,16. Sin embargo, aproximadamente en la mitad de los casos de encefalopatía, la hipotermia terapéutica no presenta beneficio clínico significativo por lo que surge la necesidad de encontrar una terapia eficaz que disminuya las secuelas neurológicas provocadas por la asfixia neonatal. Alguna de estas terapias que han demostrado tener capacidad terapéutica en recién nacidos con EHI moderada o grave serían: la melatonina, la eritropoyetina, el alopurinol, las células madre, la N-acetilcisteína o los gases nobles. La melatonina tiene un claro efecto antioxidante y antiinflamatorio y actúa como secuestrador de radicales libres, regulando diversos mediadores inflamatorios. Por otra parte, el alopurinol tiene una fuerte función antioxidante mediante la inhibición de la enzima xantina oxidasa. La eritropoyetina tiene su principal efecto terapéutico en la muerte celular y en la estimulación de la neurogénesis 11. Teniendo en cuenta que existen múltiples ensayos clínicos en marcha que demuestran la eficacia de dichas terapias, el futuro del tratamiento de la encefalopatía hipóxico-isquémica podría estar en la combinación de uno o varios de estos tratamientos junto con la hipotermia terapéutica 6. El alta del paciente con diagnóstico de EHI obliga a su inclusión en un programa de seguimiento multidisciplinario (pediatras, neurólogos, genetistas, fisioterapeutas, psicólogos y trabajadores sociales) para la atención y seguimiento tanto del niño como de su familia. Las discapacidades o secuelas que pueden aparecer a causa de una EHI tienen un impacto familiar y social importante, por lo tanto, es obligatorio pensar en un apoyo integral a dichas las familias 17.

 

OBJETIVOS

-Confirmar los beneficios sobre la aplicación de hipotermia terapéutica en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica

– Valorar la necesidad de activación de un “código hipotermia” en los casos de recién nacidos asfícticos e inclusión del mismo, en los protocolos de actuación de todos los centros donde se asisten partos.

 

METODOLOGÍA

El artículo se ha elaborado a través de una revisión bibliográfica acerca de los beneficios sobre la aplicación de hipotermia terapéutica en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica. Para realizarlo se ha hecho una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos: PubMed, Cochrane, Medline y Scielo. La búsqueda se realizó entre los meses de enero a septiembre de 2021 y se han seleccionado trabajos realizados en los últimos 15 años. Se escogieron artículos en castellano e inglés.

 

RESULTADOS-DISCUSIÓN

Hemos visto que la encefalopatía hipóxico-isquémica en el recién nacido a término o pretérmino tardío es una causa importante de daño neurológico y discapacidad permanente en el neonato, lo que supone un problema socio sanitario relevante debido a las implicaciones médicas, familiares, sociales y legales que tiene. La mayoría de los recién nacidos que desarrollan EHI nacen en hospitales de nivel I o II que no disponen de unidades de cuidados intensivos neonatales o no tienen programas específicos de hipotermia en marcha. Bien es cierto, que el número de niños que se atienden con diagnóstico de EHI moderada o grave es relativamente pequeño, por lo que sería necesario centralizar la atención solamente en los hospitales de tercer nivel para ofrecer unos programas de alta calidad asistencial, proporcionando este tratamiento de una forma eficaz, segura y eficiente, así como equitativa a todos los recién nacidos. Los niños que nazcan con sospecha de EHI deberían ser trasladados lo antes posible a estos hospitales de referencia, dotados de equipos entrenados, con recursos adecuados y correctamente capacitados para proporcionar una atención integral al neonato. Se ha demostrado que cuanto antes se inicie la hipotermia terapéutica tras el nacimiento, siempre dentro de las primeras 6 horas de vida, se obtiene la máxima eficacia terapéutica. Este límite temporal (unas “horas de oro”) supone la necesidad de activar un “código hipotermia” para el recién nacido asfíctico. Al igual que se establece un “código ictus” en el adulto con un accidente cerebrovascular, la activación del “código hipotermia” debería incluirse en los protocolos de actuación de todos los centros donde se asisten partos. Este código determina la forma de actuar. Es fundamental que los profesionales que atienden partos, a parte de tener los conocimientos suficientes para realizar la atención del recién nacido que sufre esta patología, deberían estar familiarizados con los protocolos de actuación de su centro de referencia para asegurar así una continuidad de los cuidados. Tras la activación de un código hipotermia se debe establecer una rápida y ordenada actuación, evitando retrasos cuando se considere que el recién nacido es candidato de hipotermia, aplicando una hipotermia pasiva tanto en el centro donde se ha producido el nacimiento como durante el transporte al hospital de referencia y estableciendo una actuación conjunta entre las unidades de neonatología de nivel I-II y las unidades de nivel III. Para que este código sea operativo es preciso establecer normas comunes de actuación, guías de manejo precisas y mantener un diálogo fluido y contínuo entre todos los profesionales implicados en la asistencia de estos recién nacidos. Se deberían formar equipos de reanimación eficaz en toda institución que atienda partos, independientemente de su nivel de complejidad y realizar simulacros de “código hipotermia” con cierta regularidad. Todos los profesionales implicados en la asistencia neonatal, incluidos los equipos de transporte terrestre o aéreo de estos pacientes, deberían saber que la EHI es una urgencia neurológica que requiere una intervención rápida, eficaz y segura.

 

CONCLUSIÓN

  • La asfixia neonatal y la EHI suponen un problema importante en nuestro entorno debido a la alta incidencia de mortalidad y secuelas en el recién nacido y al impacto en la salud pública.
  • Se ha demostrado, en diversos ensayos clínicos, que la reducción de la temperatura corporal en 3-4 ◦C iniciado precozmente (antes de las 6 h de vida) y mantenido durante 72 h, es una intervención eficaz para reducir la mortalidad y la discapacidad mayor en los niños que sobreviven tras una agresión hipóxico-isquémica perinatal.
  • Esta intervención es segura siempre que se aplique en centros de nivel III siguiendo protocolos estrictos de enfriamiento y recalentamiento.
  • Es necesario encontrar u optimizar una terapia eficaz que disminuya las secuelas neurológicas derivadas de la asfixia perinatal, mediante su aplicación en solitario de hipotermia terapéutica o en combinación con otras terapias que se encuentran aún en estudio.
  • Todo recién nacido tratado con hipotermia debe ser incluido en un programa de seguimiento para evaluar su neurodesarrollo.
  • Los hospitales de nivel III deben ser los hospitales de referencia para la aplicación de la hipotermia terapéutica y tendrán que estar dotados de equipos entrenados, con recursos adecuados y capacitados para proporcionar una atención integral al neonato asfíctico.
  • Se debería establecer un “código hipotermia” que asegure el traslado urgente y seguro del paciente desde el centro emisor a un centro de referencia. Para que este código sea operativo es esencial la adecuada coordinación operativa entre todos los agentes implicados.
  • Es preciso establecer simulacros de código hipotermia para conformar equipos de reanimación eficaz en toda institución que atienda partos, independientemente de su nivel de complejidad.

 

BIBLIOGRAFÍA 

  1. Cansino Vega RA. Asfixia perinatal. Rev Méd MD. 2009; 1(4).
  2. Gutiérrez J, Angulo E, García H, García E, Padilla H, Pérez D, Plasencia A, Vargas R, Yanowsky G and Zepeda L. Manual De Neonatología. Guadalajara. 2019; 38-54.
  3. American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Gynecologists. Care of the neonate. In: Gilstrap LC, Oh W, editors. Guidelines for perinatal care. 5th ed. Elk Grove Village (IL): American Academy of Pediatrics. 2002; 196-7.
  4. García-Alix A. Estado fetal no tranquilizador, asfixia perinatal y encefalopatía neonatal. An Pediatr (Barc). 2005; 63(1):1-4.
  5. Moral Y, Robertson NJ, Goni-de-Cerio F, Alonso-Alconada D. Hipoxia-isquemia neonatal: bases celulares y moleculares del daño cerebral y modulación terapéutica de la neurogénesis. Rev Neurol. 2019; 68(1):23-36.
  6. Arnaez J, García-Alix A, Arca G, Caserío S, Valverde E, Moral MT, Benavente-Fernández I, Lubián-López S. Population-Based Study of the National Implementation of Therapeutic Hypothermia in Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Ther Hypothermia Temp Manag. 2018 Mar; 8(1):24-29.
  7. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress: a clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol. 1976; 33:696-705.
  8. Amiel Tison C. Neurología perinatal. Barcelona: Masson, 2001.
  9. García Alix A, Martínez Biarge M, Arnaez J, Valverde E, Quero Martínez J. Asfixia intraparto y encefalopatía hipóxico-isquémica. Madrid: Asociación Española de Pediatría; 2008.
  10. Silvera F, Moraes M. Recomendaciones para la atención del recién nacido deprimido severo de término (edad gestacional igual o mayor a las 37 semanas). Arch. Pediatr. Urug. 2006; 77(3): 293-299.
  11. Cánovas-Ahedo M, Alonso-Alconada. Combined therapy in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy. An Pediatr (Barc). 2019; 91(1): 59.e 1-59. e7.
  12. Blanco D, García-Alix A, Valverde E, Tenorio V, Vento M y Cabañas F. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc) 2011; 75: 341.
  13. García Alix A, Alarcón Allen A. Hipotermia terapéutica en el recién nacido a término o casi término con encefalopatía hipóxico-isquémica. An Pediatr Contin. 2013;11(4):212-7.
  14. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005; 353: 1574-84.
  15. Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, Ballard R, Edwards AD, Ferriero DM, et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. Lancet. 2005; 365: 663-70.
  16. Zhou WH, Cheng GQ, Shao XM, Liu XZ, Shan RB, Zhuang DY, et al; China Study Group. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a multicenter randomized controlled trial in China. J Pediatr. 2010; 157: 367-372.
  17. Martínez-Biarge M, Blanco D, García-Alix A, Salas S y Grupo de Trabajo de Hipotermia de la Sociedad Española de Neonatología. Seguimiento de los recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica. An Pediatr (Barc). 2014;81(1): 52. e1- 52.e14.