Análisis del perfil de los pacientes que han recibido tratamiento con concentrado de complejo de protrombina humana en el diagnóstico de hemorragia crítica.

AUTORES

1. Adriana Álvarez Nonay. Adriana Álvarez Nonay. F.E.A de Farmacia Hospitalaria. Departamento de Investigación, Desarrollo y Control de medicamentos. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.
2. María Teresa Pérez Maroto. F.E.A Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario de Guadalajara.
3. Bruno Montoro Ronsano. F.E.A Farmacia Hospitalaria. Hospital Vall d´Hebron.
4. Josep María Suñé Negre. Departamento de Investigación, Desarrollo y Control de medicamentos. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

RESUMEN

Análisis del perfil de los pacientes que han recibido tratamiento con Concentrado de Complejo de protrombina humana en el diagnóstico de hemorragia crítica.

Objetivo: El objetivo del estudio fue analizar el perfil de los pacientes que han recibido tratamiento con Concentrado de Complejo de protrombina humana (CCP) en el contexto de una hemorragia crítica en dos hospitales españoles.

Método: Estudio multicéntrico retrospectivo, analítico, observacional llevado a cabo entre enero de 2012 y diciembre de 2018.

Variable analizados: datos demográficos, indicación, marca comercial y dosis del CCP, tratamiento anticoagulante, tratamiento antiagregante, administración concomitante de vitamina K, Servicio prescriptor, tipo de hemorragia.

El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 1.2 de Jamovi.

Resultados: Se incluyeron 132 pacientes con diagnóstico de hemorragia crítica, 51 (38.6%) de los pacientes presentaban diagnóstico de hemorragia interna y/o no visible con una mediana de edad de 64 años (RIC:52-81), 39 pacientes presentaron hemorragia intracraneal con una mediana de edad de 81 años (RIC:76-85), 32 pacientes presentaron diagnóstico de hemorragia gastrointestinal con una mediana de edad de 78 años (RIC:74-82) años y 10 pacientes presentaron diagnóstico de hemorragia externa y/o visible con una mediana de edad de 68 años (RIC:57-77).La mediana de edad de los pacientes con hemorragia crítica que se encontraban anticoaguladas fue de 80 años (RIC: 76-85) años frente a la edad de los pacientes que no recibían tratamiento anticoagulante que fue de 55 años (RIC: 46-64) años.

Conclusiones: En nuestra población de estudio el perfil de pacientes que han recibido tratamiento con CCP fuera de indicación en el contexto de una hemorragia crítica han sido mayoritariamente pacientes mayores siendo más frecuente la presencia de hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal. La mayoría de los pacientes se encontraban anticoagulados con fármacos anti-vitamina K.

PALABRAS CLAVE

Concentrado de complejo de protrombina humana, fuera de indicación, hemorragia crítica.

ABSTRACT

Profile of patients who have received treatment with Human Prothrombin Complex Concentrate in critical bleeding.

Objective: The objective of the study was to analyze the profile of the patients who have received treatment with Human Prothrombin Complex Concentrate (CCP) in critical bleeding in two Spanish hospitals.

Method: Retrospective, analytical, observational multicenter study carried out between January 2012 and December 2018.

Variable analyzed: demographic data, indication, trademark and PCC dose, anticoagulant treatment, antiplatelet treatment, concomitant administration of vitamin K, prescribing service, type of bleeding.

Statistical analysis was performed using Jamovi version 1.2.

Results: 132 patients with a diagnosis of critical bleeding were included, 51 (38.6%) of the patients had a diagnosis of internal and / or non-visible bleeding with a median age of 64 years (IQR: 52-81), 39 patients had intracranial bleeding with a median age of 81 years (IQR: 76-85), 32 patients had a diagnosis of gastrointestinal bleeding with a median age of 78 years (IQR: 74-82) years and 10 patients had a diagnosis of external and / or visible bleeding with a median age of 68 years (IQR: 57-77) .The median age of patients with critical bleeding who were anticoagulated was 80 years (IQR: 76-85) years compared to the age of patients who did not receive anticoagulant treatment that was 55 years (IQR: 46-64) years.

Conclusions: In our study population, the profile of patients who have received treatment with PCC off-label in the context of critical bleeding has been mostly older patients, with the presence of intracranial bleeding and gastrointestinal bleeding being more frequent. Most of the patients were anticoagulated with anti-vitamin K drugs.

KEY WORDS

Human prothrombin complex concentrate, off-label, critical bleeding.

INTRODUCCIÓN

Análisis del perfil de los pacientes que han recibido tratamiento con Concentrado de Complejo de protrombina humana en el diagnóstico de hemorragia crítica.

El concentrado de complejo protrombínico (CCP) es un fármaco derivado del plasma humano altamente purificado y con actividad hemostática. Contiene cuatro factores de la coagulación dependientes de la vitamina k: factor II, VII, IX y X, proteína C y proteína S1. Actualmente se encuentran comercializados en España tres presentaciones de CCP: Octaplex®, Beriplex, Prothromplex-T®^1-3.

Las indicaciones autorizadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recogidas en ficha Técnica de las presentaciones comercializadas recogen:

-Tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina, tales como el déficit causado por el tratamiento con fármacos antivitamina k (AVK), o en caso de sobredosis de AVK, cuando se requiere una rápida corrección del déficit.

– Tratamiento y profilaxis perioperatoria en casos de sangrados en la deficiencia congénita de alguno de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, cuando no se dispone de productos purificados del factor específico^1-3.

La hemorragia grave una situación clínica que presenta una elevada mortalidad⁴, su tratamiento requiere la reposición urgente de la sangre para conseguir el mantenimiento del volumen y la homeostasis, asegurando así la oxigenación de los tejidos y la vida del paciente .

Otro uso ampliamente utilizado en la práctica clínica es el uso off-label del CCP en el tratamiento de la hemorragia crítica, entendiendo como tal una hemorragia grave que compromete la vida con una pérdida sanguínea superior a 150 ml/min por más de 10min^4-8.

La disponibilidad de estos hemoderivados en el mercado farmacéutico los ha posicionado en las guías clínicas de tratamiento de la hemorragia grave y su prevención, tanto a nivel nacional como internacional, incluyéndose como alternativa o terapia añadida a los derivados directos de la sangre (crioprecipitados y plasma fresco).

Esta indicación, aunque no está recogida en ficha técnica, está recogida en las guías de tratamiento clínicas americanas y las guías británicas recomendaron su utilización en pacientes con valores elevados de INR y sangrado mayor o con sangrados que comprometen la vida.

El fármaco anti-vit.K más utilizado en España es el acenocumarol. Está indicado en el tratamiento y profilaxis de las afecciones tromboembólicas^9,10. El efecto adverso más frecuente del tratamiento con AVK, es la hemorragia, siendo más frecuentes las hemorragias intracraneales o retroperitoneales. Este efecto adverso grave es responsable de una elevada morbi-mortalidad. En el Estudio Nacional de Eventos Adversos relacionados con la Hospitalización (Estudio ENEAS) fue un estudio retrospectivo de una cohorte de 5.624 pacientes ingresados en 24 hospitales públicos españoles, que tenía como objetivo describir la incidencia de pacientes con eventos adversos relacionados con la asistencia sanitaria. Este estudio reflejó que el del total de eventos adversos registrados, el 37,4% estaban relacionados con la medicación y de éstos el 2,75% de ellos hacía referencia a hemorragia por anticoagulación¹¹.

En pacientes con hemorragia crítica, se requiere la rápida reversión de la anticoagulación, que puede lograrse con la administración intravenosa de vitamina K junto con plasma fresco congelado o la administración de CCP.

En estas situaciones la administración del CCP proporciona un aumento en los niveles plasmáticos de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K y puede corregir temporalmente el defecto de la coagulación de los pacientes con deficiencia de uno o varios de esos factores.

OBJETIVO

El objetivo del estudio fue analizar el perfil de los pacientes que habían recibido al menos una dosis de CCP en dos hospitales españoles en el contexto del tratamiento de la hemorragia crítica.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio multicéntrico retrospectivo, analítico, observacional llevado a cabo en dos hospitales españoles de enero de 2021 a diciembre de 2018.

Los criterios de inclusión de los pacientes en el estudio fueron los siguientes: pacientes adultos mayores de 18 años que habían recibido al menos una dosis de CCP confirmada y documentada con la historia clínica electrónica y el programa de dispensación electrónica de los respectivos Servicios de Farmacia Hospitalaria y diagnóstico de hemorragia crítica, entendiendo como tal, la presencia de hemorragia grave que pone en peligro la vida (hemorragia masiva, hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva, o riesgo alto de hemorragia grave). Las hemorragias se clasificaron en cuatro categorías en función de la localización del sangrado: hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal, hemorragia interna o no visible, hemorragia externa o visible.

Se diseñó una hoja de cálculo de Microsoft Excel (97-2003) y se recogieron la siguientes variables de la historia clínica electrónica de cada uno de los paciente: datos demográficos, peso, comorbilidades asociadas: hipertensión arterial (HTA), di lipemia (DL), diabetes mellitus (DM) ,días de hospitalización, tratamiento con fármacos anticoagulantes y antiagregantes y tipo en el momento de presentar un episodio de sangrado, preparado comercial y dosis de CCP administrada, administración concomitante de vitamina K, tipo de hemorragia clasificado en 4 categorías.

Este estudio recibió la aprobación previa por parte del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital. No fue de aplicación la recepción de los consentimientos informados verbales o escritos de la población de estudio por tratarse de un estudio retrospectivo y observacional .El diseño del estudio permitió la disociación de los datos, garantizando que la información analizada no contuviera datos de carácter confidencial.

Se realizó un análisis descriptivo calculando la distribución de frecuencias absolutas y frecuencias relativas (porcentajes) de cada categoría para cada una de las variables cualitativas. El análisis descriptivo de las variables cuantitativas se realizó mediante las pruebas de conformidad de Kolmogorov – Smirnov o Shapiro Wilk (pruebas de bondad de ajuste a una distribución normal), calculando estadísticos de tendencia central (media o mediana) y de dispersión (desviación estándar o rangos intercuartílicos) en función de la distribución normal o no de las variables cuantitativas recogidas en el estudio. El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 1.2 de Jamovi.

Resultados

Se incluyeron 132 pacientes con diagnóstico de hemorragia crítica para los cuales se había confirmado la administración mediante los registros de dispensación hospitalaria y la administración de enfermería recogida en historia clínica electrónica la administración de al menos una dosis de CCP. Durante el periodo de estudio, se incluyeron en el estudio 100 pacientes procedentes Hospital 1 y 32 Hospital.La mediana de edad de los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fue de 77 años (RIC: 62-83 años). 73 pacientes (55,3 %) fueron hombres y 59 (54,7 %) fueron mujeres.

Respecto al diagnóstico recogido en el ingreso, 51 (38.6%) de los pacientes presentaban diagnóstico de hemorragia interna y/o no visible con una mediana de edad de 64 años (RIC:52-81), 39 pacientes presentaron hemorragia intracraneal con una mediana de edad de 81 años (RIC:76-85), 32 pacientes presentaron diagnóstico de hemorragia gastrointestinal con una mediana de edad de 78 años (RIC:74-82) años y 10 pacientes presentaron diagnóstico de hemorragia externa y/o visible con una mediana de edad de 68 años (RIC:57-77). Tabla 1 y Gráfico 1.

La mediana de días de hospitalización por el episodio hemorrágico en la población de estudio fue de 9 (RIC:3-17) días.

La distribución de comorbilidades en los pacientes en el momento del episodio hemorrágico fue de 75% HTA, 52,2% DL y el 35,9% de los pacientes presentaban DM. La mediana de principios activos concomitantes prescritos en receta electrónica en el momento del episodio hemorrágico fue de 8 (RIC: 6-10) principios activos.

De los 132 pacientes incluidos en el estudio, 89 (68,5%) estaban en tratamiento con fármacos anticoagulantes en el momento del episodio de sangrado crítico y 41 (31,5%) de los pacientes no estaban en tratamiento previo con fármacos anticoagulantes en el momento del episodio. De los 89 (68.5%) pacientes que recibían tratamiento anticoagulante previo, 85 pacientes estaban anticoagulados con acenocumarol, 4 pacientes estaban anticoagulados con anticoagulantes de acción directa (1 paciente con apixabán, 1 paciente con rivaroxabán y 2 pacientes con dabigatrán) y 1 paciente con heparina de bajo peso molecular. Respecto al tratamiento con fármacos antiagregantes plaquetarios, de los 132 pacientes incluidos en el estudio, 16 se encontraban en tratamiento con antiagregantes plaquetarios en el momento del episodio hemorrágico, siendo la antiagregación con ácido acetil-salicílico la más frecuente (12 pacientes).

La mediana de edad de los pacientes con hemorragia crítica que se encontraban anticoaguladas fue de 80 años (RIC: 76-85) años frente a la edad de los pacientes que no recibían tratamiento anticoagulante que fue de 55 años (RIC: 46-64) años. Tabla 2.

Respecto al tipo de preparado comercial de CCP recibido en la población de estudio para el tratamiento de la hemorragia crítica fue de: 76 (57,6%) pacientes recibieron tratamiento con Prothromplex Inmuno Tim ®y 56 (42,4%) pacientes recibieron tratamiento con Octaplex ®. El 91% de los pacientes recibieron tratamiento concomitante con vitamina K.

La dosis media de CCP recibida por pacientes fue de 1.214 UI ± 606 UI, siendo la mediana del nº de viales recibidos de 2 viales (RIC: 1-2). La dosis media de CCP recibida por Kg de peso fue de 15 UI/Kg ± 6,81 UI/Kg

CONCLUSIONES

El efecto adverso más frecuente del tratamiento con fármacos anti-vitamina K es la hemorragia, siendo más frecuentes las hemorragias intracraneales o retroperitoneales^9,10. Este efecto adverso grave es responsable de una elevada morbi-mortalidad. El Estudio ENEAS reflejo que del total de eventos adversos registrados, el 37,4% estaban relacionados con la medicación y de éstos el 2,75% de ellos hacía referencia a hemorragia por anticoagulación¹¹.

El perfil de pacientes en nuestra población de estudio en los que se ha administrado fuera de indicación CCP en el contexto de una hemorragia crítica son pacientes mayores anticoagulados con fármacos anti-vitamina K con comorbilidades, politerapia y diagnóstico de hemorragia intracraneal y hemorragia digestiva mayoritariamente. Este perfil de paciente es coincidente con el perfil de paciente en tratamiento con acenocumarol que según establece la ficha técnica del fármaco presentan un mayor riesgo de hemorragia: alta intensidad de anticoagulación (INR>4.0), edad ≥ 65, historial de valores de INR altamente variables, historial de sangrado gastrointestinal, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardíaca grave, anemia, cáncer, trauma, insuficiencia renal, tratamientos concomitantes , y larga duración del tratamiento con acenocumarol^9,10.

En estas situaciones existe evidencia de que la administración del CCP proporciona un aumento en los niveles plasmáticos de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K y puede corregir temporalmente el defecto de la coagulación de los pacientes con deficiencia de uno o varios de esos factores que presentan un episodio hemorrágico. Tras analizar el perfil de pacientes con hemorragia crítica se consideró la ampliación del mismo para conocer la efectividad real del CCP en estos pacientes.

BIBLIOGRAFÍA

1. FICHA TÉCNICA PROTHROMPLEX TOTAL 600 UI / 20 ML POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCIÓN INYECTABLE [Internet]. [cited 2019 Oct 21]. Available from: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/78913/FT_78913.html
2. FICHA TÉCNICA OCTAPLEX 1000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN [Internet]. [cited 2021 May 24]. Available from: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/80417/FT_80417.html
3. FICHA TÉCNICA BERIPLEX 1000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCIÓN INYECTABLE [Internet]. [cited 2019 Oct 7]. Available from: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/76961/FT_76961.html
4. Major tr Major trauma: assessment and initial auma: assessment and initial management management NICE guideline. 2016.
5. Rossaint R. Management of bleeding following major trauma: anRossaint, Rolf Bouillon, Bertil Cerny, Vladimir Coats, Timothy J Duranteau, Jacques Fernández-Mondéjar, Enrique Hunt, Beverley J Komadina, Radko Nardi, Giuseppe Neugebauer, Edmund Ozier, Yves Riddez, Louis. Crit Care [Internet]. 2010 Jan [cited 2019 Oct 2];14(2):R52. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2887168&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
6. Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernández-Mondéjar E, Gordini G, et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care [Internet]. 2007 [cited 2019 Oct 7];11(1):R17. Available from: http://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/cc5686
7. Stainsby D, MacLennan S, Hamilton PJ. Management of massive blood loss: A template guideline. Br J Anaesth. 2000;85(3):487–91.
8. Flint AWJ, McQuilten ZK, Wood EM. Massive transfusions for critical bleeding: is everything old new again? Vol. 28, Transfusion Medicine. Blackwell Publishing Ltd; 2018. p. 140–9.
9. FICHA TECNICA SINTROM 1 mg COMPRIMIDOS [Internet]. [cited 2021 May 25]. Available from: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/58994/FT_58994.html
10. FICHA TÉCNICA SINTROM 4 mg comprimidos [Internet]. [cited 2021 May 23]. Available from: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/25670/FT_25670.pdf
11. De Sanidad M, Consumo Y. Estudio Nacional sobre los Efectos Adversos ligados a la Hospitalización. ENEAS 2005. 2006.

ANEXOS

Tabla 1. Distribución y frecuencias de la edad de la población incluida en el estudio.

Gráfico 1. Diagramas de cajas de la edad de la población incluida en el estudio en función del tipo de hemorragia.

Tabla 2 : Distribución y frecuencias de la edad de la población incluida en el estudio en función del estado de anticoagulación en el episodio hemorrágica.