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Actualización de conocimientos en endometriosis.

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25 agosto 2021

AUTORES

  1. Sarah Leal Úcar. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  2. María José Maicas Maicas, Hospital Obispo Polanco, Teruel, España.

 

RESUMEN

La endometriosis es una enfermedad crónica asociada a un componente inflamatorio que es estrógeno-dependiente.

Se caracteriza por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina y su principal manifestación clínica es el dolor que condiciona en gran medida la calidad de vida de las personas afectadas.

El principal objetivo de los múltiples tratamientos de esta patología es paliar el dolor; sin embargo, su tasa de éxito es reducida y obstaculizan el embarazo.3

 

PALABRAS CLAVE

Dolor, endometriosis, infertilidad, tratamiento.

 

ABSTRACT

Endometriosis is a chronic disease associated with an inflammatory component that is dependent on estrogens.

It is characterized by the presence of endometrial tissue outside the uterine cavity. Its main clinical manifestation is pain, which largely determines the quality of life of the affected people.

The main objective of the multiple treatments of this pathology is to relieve pain. However, their success rate is low and they make pregnancy difficult.3

 

KEY WORDS

Pain, endometriosis, infertility, treatment.

 

INTRODUCCIÓN

La endometriosis es una enfermedad crónica que afecta al 10% de mujeres principalmente en edad reproductiva y se caracteriza por presentar dolor pélvico de tipo crónico (80%) e infertilidad (60%).

Esta patología se caracteriza por no tener correctamente definidas su etiología y patogenia, a la vez que las medidas terapéuticas eficaces son limitadas, lo que implica una elevada carga socioeconómica.2

La progresión de la enfermedad no es una constante en todos los individuos afectados. En la actualidad, resulta imposible predecir la evolución y/o la agresividad de la enfermedad; por ello, existe una tendencia a tratar a mujeres jóvenes con progestina o anticonceptivos orales administrados de forma continua (sin placebo) con el fin de evitar la menstruación e, hipotéticamente, contribuir al control de la enfermedad. A pesar de esta medida, es frecuente la existencia de recaídas.5

 

OBJETIVOS

El objetivo de este estudio es:

-Identificar individuos y factores de riesgo.

-Promover una mejor calidad de vida a los pacientes afectados.

-Proporcionar los conocimientos necesarios para mejorar las aptitudes profesionales.

 

METODOLOGÍA

Este metaanálisis se basa en una revisión bibliográfica de artículos analizados en Pubmed publicados en inglés entre 2020 y 2021.

 

RESULTADOS

La endometriosis es una enfermedad ginecológica manifestada por un amplio abanico de síntomas que van desde el dolor pélvico hasta la infertilidad.6

Desde un punto de vista hormonal, la endometriosis es una patología estrógeno-dependiente caracterizada por la migración de células uterinas endometriales a la cavidad pélvica. Los mecanismos subyacentes a este proceso no han podido ser especificados; no obstante, se sostiene que la disfunción inmunológica y la consiguiente incapacidad de desechar estas partículas favorece la aparición de lesiones endometriales en la cavidad peritoneal.2

 

Existen 4 principales escalas de clasificación de gravedad de la endometriosis:

-Clasificación revisada por la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (Revised American Society for Reproductive Medicine, rASRM):

En 1979 propuso un enfoque único llamado “la puntuación AFS”. Esta clasificación ha sido revisada varias veces hasta la clasificación actual, fechada en 1996:

  • Se deriva de una puntuación acumulativa.
  • Criterios de valoración:

-Tamaño de lesiones endometriósicas localizadas en:

  • Ovarios.
  • Peritoneo.
  • Trompas de Falopio.

-Gravedad de adhesión en:

  • Ovarios.
  • Peritoneo.
  • Trompas de Falopio.
  • Etapas de estadificación:

-Etapa I (mínima): 1-5 puntos.

-Etapa II (leve): 6-15 puntos.

-Etapa III (moderada): 16-40 puntos.

-Etapa IV (grave): >40 puntos.

Además, en esta clasificación:

  • Las lesiones de endometriosis se clasificaron como lesiones superficiales y profundas.
  • La endometriosis tubárica se omitió de la clasificación revisada.
  • El tamaño de la endometriosis ovárica profunda (> 3 cm) obtuvo 20 puntos.
  • La adhesión ovárica densa y el bloqueo tubárico denso obtuvieron 16 puntos.
  • Un solo hallazgo de obliteración completa del fondo de saco obtuvo 40 puntos y se clasificó como enfermedad grave.

Esta clasificación ha sido aceptada mundialmente y se ha utilizado ampliamente en las últimas décadas. Asimismo, es fácil de usar y facilita que los facultativos definan el grado de endometriosis de manera simplificada a los individuos afectados.

A pesar de lo dicho anteriormente, existen una serie de desventajas:

  • Hay diferencia entre la endometriosis diagnosticada histológicamente y la etapa diagnosticada visualmente.
  • La reproducibilidad de la puntuación rASRM es mala.
  • La gravedad del dolor y la infertilidad no se correlacionan con el estadio rASRM.
  • No considera la presencia de endometriosis de infiltración profunda (EIP) en sitios diferentes como los ligamentos uterosacros, la vejiga, la vagina y el intestino.

 

-Clasificación ENZIAN:

Se elaboró en Austria en 2005 para complementar la clasificación rASRM con respecto al concepto de EIP y está determinada por la extensión de la endometriosis durante la cirugía.

Entre 2010 y 2011 se realizaron dos revisiones de esta clasificación para subsanar la superposición entre las clasificaciones rASRM y ENZIAN y facilitar su utilización.

La clasificación ENZIAN revisada se simplificó dividiendo las estructuras retroperitoneales en tres compartimentos, dividiendo la parte posterior del útero en:

  • Compartimento A, consta del tabique rectovaginal y la vagina.
  • Compartimento B, consta del ligamento uterosacro y las paredes pélvicas.
  • Compartimento C, consta del colon sigmoide y el recto.

La gravedad de la lesión se establece en:

  • Grado 1, invasividad <1 cm.
  • Grado 2, invasividad de 1-3 cm.
  • Grado 3, invasividad> 3 cm.

La nomenclatura de esta clasificación se basa en:

  • Prefijo “E”:

Señala la presencia de un tumor de endometriosis.

  • Número:

Indica el tamaño de la lesión.

  • Letra inglesa minúscula:

-Determina el compartimento afectado.

-Si aparecen dos letras minúsculas en inglés, significa enfermedad bilateral.

  • La invasión de la endometriosis a otros órganos de la cavidad pélvica y a órganos distantes se expresa de la siguiente manera:

-FA, adenomiosis.

-FB, compromiso de la vejiga.

-FU compromiso intrínseco del uréter.

-FO, compromiso de otras localizaciones.

-FI, afectación intestinal.

Las principales ventajas de esta clasificación son:

  • Proporciona descripciones detalladas de las estructuras retroperitoneales.
  • El compartimento puede dividirse en tres secciones y describir la gravedad de:

-Cada compartimento.

-Lesiones distantes.

-Invasiones diafragmáticas y ureterales.

  • Puede determinarse mediante modalidades de imagen y utilizarse para la planificación quirúrgica.
  • La localización y extensión de la enfermedad, tal como se describe en la puntuación ENZIAN revisada, están asociadas y correlacionadas con la presencia y gravedad de diferentes síntomas.

Los principales inconvenientes de esta clasificación son:

  • Tiene un bajo nivel de aceptación internacional.
  • Es posible que los pacientes no comprendan fácilmente la clasificación ENZIAN debido a la complejidad del estadio y al conocimiento insuficiente de la anatomía pélvica (esta terminología no transmite con precisión la gravedad de la enfermedad al paciente).
  • La puntuación ENZIAN será inexacta si la disección quirúrgica de las lesiones invasivas profundas se realiza de forma incompleta o si el estudio de imagen solo se realiza sin cirugía.
  • Incluso si la clasificación ENZIAN se predice mediante modalidades de imagen, no hay suficiente investigación sobre la utilidad de la clasificación determinada por imagen. Se necesitan más estudios para aclarar si la puntuación ENZIAN preoperatoria se puede utilizar para evaluar la viabilidad quirúrgica o la resecabilidad completa.

-Índice de fertilidad por endometriosis (Endometriosis Fertility Index, EFI):

Su principal objetivo es pronosticar la tasa de embarazo en pacientes con endometriosis documentada quirúrgicamente que no han intentado quedar embarazadas con fecundación in vitro (FIV).

Esta escala mide parámetros diversos como la edad, la duración de la infertilidad y los embarazos previos.

La puntuación funcional indica:

  • Si el embrión está bien implantado en el útero.
  • Si éste puede proporcionar un entorno temprano para el embrión.
  • Las trompas de Falopio pueden recoger bien el óvulo.

La puntuación mínima se calcula evaluando la función del ovario, las trompas de Falopio y la fimbria de cada lado, y sumando la puntuación más baja a la izquierda y la puntuación más baja a la derecha. Los puntajes funcionales son determinados por el cirujano y varían de 0 a 4 puntos de la siguiente manera:

  • Ausente o no funcional, 0 puntos.
  • Disfunción grave, 1 punto.
  • Disfunción moderada, 2 puntos.
  • Disfunción leve, 3 puntos.
  • Normal, 4 puntos.

Finalmente, la puntuación EFI se calcula sumando las puntuaciones históricas y quirúrgicas, y varía de 0 a 10 puntos, siendo 10 el mejor pronóstico y 0 el peor pronóstico.

El sistema EFI tiene una clara ventaja para predecir el resultado del embarazo. La puntuación EFI refleja la tasa de embarazo mejor que la clasificación rASRM.

De manera similar, la puntuación EFI es un sistema más confiable para predecir los resultados de la FIV en pacientes con endometriosis que la clasificación rASRM.

Sin embargo, el sistema EFI tiene las siguientes desventajas:

  • La puntuación EFI no se correlaciona con el dolor.
  • La puntuación mínima de función se juzga subjetivamente y la puntuación total puede variar según el cirujano. Hasta la fecha, no hay ningún estudio sobre las evaluaciones de la confiabilidad interobservador y la reproducibilidad intraobservador en el sistema EFI.
  • El cálculo EFI es más complicado de usar que la clasificación rASRM y la escala ENZIAN, ya que requiere el cálculo y la suma de varias categorías.

 

-Clasificación de la Asociación Americana de Laparoscopistas ginecológicos (American Association of Gynecological Laparoscopists classification, AAGLC):

En 2007, la Asociación Americana de Laparoscopistas ginecológicos (American Association of Gynecological Laparoscopists, AAGL) comenzó un proyecto para desarrollar una nueva clasificación de endometriosis.

Se solicitó a treinta expertos en endometriosis que asignan puntuaciones de 0 a 10 puntos sobre la base de la importancia de cada sitio de afectación en los resultados de dolor, infertilidad y dificultad quirúrgica. Este sistema contenía toda la información básica que se consideraba importante para cuantificar la extensión de la enfermedad en un paciente. Estas dificultades quirúrgicas se clasificaron en cuatro niveles:

  • Nivel 1:

Escisión o desecación de implantes superficiales y adherencias avasculares delgadas simples.

  • Nivel 2:

-Extracción quirúrgica de endometriomas.

-Endometriosis profunda que no afecta la vagina, la vejiga (no requiere suturas), el intestino o el uréter.

-Adherencias densas que no involucran el intestino y/o el uréter.

  • Nivel 3:

-Adherencias densas que involucran el intestino y/o el uréter.

-Cirugía de la vejiga que requiere suturas.

-Ureterolisis.

-Cirugía intestinal sin resección (afeitado).

  • Nivel 4:

-Resección intestinal con anastomosis término-terminal.

-Reimplante o anastomosis ureteral.

A pesar de que se verificó que la AAGLC para la endometriosis estaba relacionada con dolor, infertilidad y dificultad quirúrgica, aún no ha sido validada y publicada por completo (aunque han pasado más de 10 años desde que se propuso por primera vez).

A día de hoy sigue sin existir un “gold standard” para la clasificación de la endometriosis.

La Asociación Mundial de Endometriosis (World Endometriosis Society, WES) en 2017 publicó una declaración de consenso sobre la clasificación de la endometriosis. En ella, expertos internacionales de 29 organizaciones evaluaron sistemáticamente la clasificación de la endometriosis y alcanzaron este consenso:

-Todas las mujeres sometidas a cirugía deben completar la clasificación rASRM para obtener la máxima información hasta que esté disponible una mejor clasificación.

-Las mujeres con endometriosis infiltrante profunda deben completar adicionalmente la clasificación ENZIAN.

-La EFI debe completarse adicionalmente en mujeres que necesitan considerar la fertilidad en el futuro.

Hasta la fecha, ningún sistema de clasificación por sí mismo cataloga adecuadamente la endometriosis:

-La clasificación rASRM es la más utilizada y es útil para que los médicos expliquen la gravedad de la endometriosis en términos simples a los pacientes.

-La clasificación ENZIAN describe que la endometriosis infiltrante profunda involucra estructuras retroperitoneales en detalle.

-La clasificación ENZIAN probablemente se puede determinar mediante modalidades de imagen y se puede utilizar para la planificación quirúrgica. Sin embargo, se necesita una validación externa del valor de ENZIAN en más estudios.

-La puntuación EFI predice el resultado de la fertilidad para las mujeres que intentan la concepción sin FIV después de una endometriosis documentada quirúrgicamente. Asimismo, parece ser un sistema confiable para predecir los resultados de la FIV en pacientes con endometriosis.

 

Atendiendo a lo dicho anteriormente, aún queda mucho por aprender y hacer con respecto a la clasificación de esta compleja y desafiante enfermedad. Se debe establecer una clasificación óptima para reflejar con precisión la extensión de los síntomas y la enfermedad, así como para determinar las estrategias de tratamiento. Además, sería ideal si el estadio de la enfermedad y el pronóstico clínico fueran predecibles con precisión utilizando un nuevo sistema de clasificación sin abordaje quirúrgico.1

Gracias a los tratamientos actuales, entre el 40-70% de las pacientes diagnosticadas con endometriosis alivian su dolor durante más de 6 meses. Se ha observado que el empleo de AINE y analgésicos potentes (opioides) como tratamiento de la inflamación enmascara el dolor; aunque diversos estudios ponen en jaque la efectividad de dicho tratamiento y señalan como principal inconveniente la toxicidad y el elevado riesgo de tolerancia y adicción relacionada con el empleo de dichos fármacos.2

Actualmente, hay una comprensión cada vez mayor del papel esencial de la señalización purinérgica en el desarrollo y la progresión del dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. Sin embargo, su implicación en el dolor asociado a la endometriosis todavía está poco estudiado.

 

La activación de los receptores P2 es capaz de generar un mensaje de dolor persistente; además, es compatible con la aparición y el mantenimiento del dolor asociado a la endometriosis. Se sabe que el receptor P2X3, expresado en las neuronas sensoriales, media el dolor nociceptivo, neuropático e inflamatorio y está inscrito en el dolor relacionado con la endometriosis. Por lo tanto, su inhibición farmacológica es un objetivo terapéutico a tener en cuenta; en este sentido, el uso del antagonista del receptor P2X3 gefapixant está en estudio clínico.

También se debe considerar que los receptores de ATP, en concreto los receptores P2X4 y P2X7, están involucrados en interacciones macrófago-nervio y microglia-nervio, promoviendo un estado inflamatorio persistente que cronifica el dolor. Las principales características de estos receptores son:

-Receptor P2X4:

  • Desencadena la generación de sensibilización al dolor inflamatorio, mediado por la prostaglandina E2 (PGE2).
  • Disminuye el control inhibitorio de las interneuronas gabaérgicas en el dolor neuropático.

-Receptor P2X7:

  • Promueve el mantenimiento del dolor neuropático a través de la vía FKN/CX3C/CX3CR1, parece estar alterada en la endometriosis.

A tenor de estos datos, unos estudios realizados en animales sostienen que el empleo de P2X4 y antagonistas de P2X7 ha dado buenos resultados en la reducción de la inflamación y el alivio del dolor. Sin embargo, un ensayo clínico con el antagonista del receptor P2X7 (AZD9056) no ha tenido éxito en el tratamiento de un trastorno inflamatorio crónico, la artritis reumatoide.

Por otro lado, los receptores P2Y1 y P2Y2 están involucrados en la activación y regulación de los receptores P2X3 y TRPV1 de los canales iónicos de los nociceptores. Además, la activación de los receptores microgliales P2Y12 y P2Y13 desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias que aumentan la transmisión sináptica excitadora en el asta dorsal. Aunque los receptores P2Y participan en la modulación del dolor, no hay ensayos clínicos que evalúen el uso de antagonistas de P2Y en el dolor.

 

Tampoco se debe olvidar que las acciones antinociceptivas y antiinflamatorias de los receptores androgénicos (AR), principalmente A1AR y A3AR, han fomentado la realización de estudios que empleen agonistas de estos receptores para el tratamiento del dolor, tanto agudo como crónico. Con base en esto, los medicamentos dirigidos a A3AR son herramientas potenciales para tratar el dolor neuropático, así como el dolor asociado a la endometriosis.

Resumiendo todo lo dicho anteriormente, las estrategias basadas en la señalización purinérgica deben explorarse más para poder manejar correctamente el dolor asociado a la endometriosis. A su vez, mejorará el tratamiento de otros síntomas, como la infertilidad, en la que la señalización purinérgica también juega un papel importante. 3

Tradicionalmente, la endometriosis ha sido diagnosticada mediante cirugía laparoscópica; por ello, el desarrollo de una prueba diagnóstica no invasiva ayudaría enormemente a diagnosticar precozmente dicha patología y a evitar la progresión de la enfermedad y el dolor prolongado asociado a la misma.4

Actualmente, el “gold standard” para el diagnóstico se basa en técnicas de imagen, principalmente, la ecografía transvaginal y la resonancia magnética nuclear.6

 

En una investigación, se ha estudiado el empleo de microARN sérico como biomarcador de diagnóstico en mujeres que sufren dicha patología y presentan síntomas. El principal resultado fue la capacidad de los mismos de diferenciar entre endometriosis y otras afecciones ginecológicas; es decir, se ha podido demostrar su capacidad de detección de la endometriosis de forma más temprana. Las ventajas de este método diagnóstico son:

-Reducción del tiempo de diagnóstico.

-Disminución del riesgo quirúrgico.

-Menor progresión de la enfermedad y asociación a comorbilidades.

-Reducción de los costes sanitarios asociados.4

Aunque la relación entre infertilidad y endometriosis continúa debatiéndose, esta asociación ha sido clínicamente demostrada y se halla bien respaldada por muchos estudios.6

El impacto de la endometriosis sobre la fertilidad supone principalmente un daño cuantitativo al tracto reproductivo femenino que conlleva una reducción de:

-Reserva ovárica.

-Calidad de ovocitos y embriones.

-Calidad de vida.5

 

A día de hoy, las principales estrategias de tratamiento de la infertilidad asociada a endometriosis se centran en estimular el desarrollo folicular y la ovulación e inhibir el crecimiento y el desarrollo de lesiones endometriales. Es decir, consiste en reducir o eliminar el tejido ectópico endometrial y restaurar la normal anatomía pélvica gracias al tratamiento médico, quirúrgico y las técnicas de reproducción asistida, en especial:

-Fecundación in vitro:

Juega un papel importante cuando el resto de tratamientos ha fracasado y en aquellas pacientes que presentan un compromiso de la función tubárica.

-Inseminación intrauterina:

  • En mujeres infértiles jóvenes (menores de 35 años) con endometriosis mínima/leve, una buena primera línea de tratamiento es el manejo de la superovulación con inseminación intrauterina.
  • En el caso de mujeres de mayor edad con infertilidad asociada a endometriosis en estadio I-II, precisarán un tratamiento más agresivo con superovulación e inseminación intrauterina o fecundación in vitro.
  • En pacientes infértiles con endometriosis en estadio III-IV, la cirugía laparoscópica conservadora o una laparotomía serían las mejores opciones terapéuticas posibles.

Múltiples estudios reciente sobre el tratamiento de la endometriosis ha abierto un camino para investigaciones futuras:

-Elagolix:

Es un agente antigonadotrófico oral que supone un método terapéutico novedoso y prometedor para la endometriosis. Su mecanismo de acción parece detener la evolución de la enfermedad y reducir significativamente el dolor.

-Resveratrol:

Es un compuesto natural que posee propiedades antiangiogénicas, efectos anticancerígenos, proapoptóticos, antioxidantes y antiinflamatorios y podría proporcionar nuevas perspectivas terapéuticas en el tratamiento de la endometriosis

-Antioxidantes:

Pueden ser útiles para las terapias actuales de endometriosis. Cabe citar la melatonina, las vitaminas E y C.

-Terapia basada en células madre mesenquimales:

Es una opción terapéutica atractiva puesto que es un método prospectivo de reemplazamiento del endometrio lesionado gracias a su efecto inmunomodulador y trófico sobre los focos de lesiones inflamadas. Por esto, se ha administrado como tratamiento de la infertilidad en mujeres con insuficiencia ovárica prematura y síndrome de Asherman.

No obstante, este procedimiento ha generado polémica por la implicación de las células madre en la patogénesis de la enfermedad.6

La preservación de la fertilidad es una alternativa atractiva que da a las mujeres la opción de tener un hijo con sus propios gametos cuando corren el riesgo de sufrir una reducción de su reserva ovárica.

 

Anteriormente, la principal indicación de este tratamiento se reservaba a pacientes oncológicos, especialmente aquellos que recibían agentes alquilantes (favorecen un alto riesgo de fracaso ovárico prematuro como efecto secundario). Sin embargo, actualmente es una alternativa válida para aumentar las posibilidades reproductivas en individuos con endometriosis.

Un estudio realizado a 485 mujeres afectadas con endometriosis, con una edad media de 35,7 años y sometidas a un tratamiento de preservación de la fertilidad, demostró que el número de ovocitos obtenidos, así como la tasa acumulada de nacidos vivos, fue significativamente mayor en mujeres que congelaron sus óvulos antes de la cirugía.

Los tratamientos deben adaptarse cuidadosamente a los pacientes, ya que la cirugía no mejora los resultados del tratamiento de reproducción asistida, y debería ser realizado con cuidado cuando el paciente es sintomático, puesto que puede reducir aún más su reserva ovárica.5

 

CONCLUSIONES

La endometriosis es una enfermedad que representa un desafío (tanto diagnóstico como terapéutico) por las características intrínsecas de la propia enfermedad.

Por ello, resulta imprescindible conocer y ajustar las diversas medidas a tomar, a la situación de cada individuo y así poder abarcar toda la esfera biopsicosocial que rodea a la persona afectada.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Lee SY, Koo YJ, Lee DH. Classification of endometriosis. Yeungnam Univ J Med. 2021;38(1):10-18. Disponible en: https://doi.org/10.12701/yujm.2020.00444.
  2. Maddern J, Grundy L, Castro J, Brierley SM. Pain in endometriosis. Front Cell Neurosci. 2020;14:590823. Disponible en: https://doi.org/10.3389/fncel.2020.590823.
  3. Trapero C, Martín-Satué M. Purinergic signaling in endometriosis-associated pain. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8512. Disponible en: https://doi.org/10.3390/ijms21228512.
  4. Moustafa S, et al. Accurate diagnosis of endometriosis using serum microRNAs. s. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(4):557. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.02.050.
  5. García-Fernández J, García-Velasco J. Endometriosis and reproduction: what we have learned. Yale J Biol Med. 2020;93(4):571-577.
  6. Filip L, et al. Endometriosis associated infertility: a critical review and analysis on etiopathogenesis and therapic approaches. Medicina (Kaunas). 2020;56(9):460. Disponible en: https://doi.org/10.3390/medicina56090460.